[发明专利]具有降低的神经毒性的HSV载体

说明书

提供了具有修饰的溶瘤疱疹病毒基因组的重组单纯疱疹病毒，其中所述修饰的疱疹病毒基因组具有与ICP34.5基因的第一拷贝、或者第一拷贝和第二拷贝可操作地连接的至少一个miRNA靶序列。还提供了具有这种重组单纯疱疹病毒的药物组合物，以及使用这种组合物治疗患有癌症的对象的方法。

相关申请的交叉引用

本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年11月29日提交的美国临时专利申请号62/773,119的权益，所述申请通过引用整体并入本文用于所有目的。

发明领域

本发明一般涉及具有降低的神经毒性的HSV载体。

背景

溶瘤病毒疗法已经被认为是用于癌症治疗的有前景的新治疗方法，因为溶瘤病毒引起强的肿瘤溶瘤并诱导全身肿瘤特异性免疫，同时引起比化学疗法或放射治疗显著更少的副作用。

在各种OV中，基于单纯疱疹病毒1型(“HSV-1”)的OV是最先进的，例如，基于疱疹病毒的OV(T-Vec)已经被美国FDA批准用于治疗黑色素瘤。HSV载体的代表性实例包括美国专利号7,223,593、7,537,924、7,063,835、7,063,851、7,118,755、8,277,818和8,680,068中所述的那些。

溶瘤疱疹病毒载体的一个困难是HSV的亲神经性质。神经侵染性主要由病毒蛋白ICP34.5介导，产生了从用于溶瘤病毒疗法的载体中缺失ICP34.5的常见策略。然而，ICP34.5的完全缺失使病毒在宽范围的组织中复制的能力降低了大约10倍。本发明克服了与当前HSV载体相关的某些困难，并进一步提供了其它相关的优点。

在背景部分中讨论的所有主题不一定是现有技术，并且不应该仅仅因为其在背景部分中讨论就被认为是现有技术。按照这些方式，在背景部分讨论的现有技术中或与这种主题相关的问题的任何认识不应被视为现有技术，除非明确地陈述为现有技术。相反，对背景部分中的任何主题的讨论应当被视为发明人对特定问题的方法的一部分，这本身也可能是有创造性的。

发明内容

简而言之，本申请涉及包含至少一个ICP34.5基因的重组单纯疱疹病毒(也称为“oHSV载体”)，所述ICP34.5基因在ICP34.5的3'非翻译区中具有至少两个miRNA靶序列。在某些实施方案中，所述至少两个miRNA靶序列是相同miRNA的靶标。在其它实施方案中，所述至少两个miRNA靶序列是选自以下的miRNA的靶标：mIR-122、miR-124、miR-124*、miR-127、miR-128、miR-129、miR-129*、miR-132、mIR-133a、mIR133b、miR-135b、miR-136、miR-136*、miR-137、miR-139-5p、miR-143、mIR-145、miR-154、miR-184、miR-188、miR-204、mIR216a、miR-299、miR-300-3p、miR-300-5p、miR-323、miR-329、miR-337、miR-335、miR-341、miR-369-3p、miR-369-5p、miR-376a、miR-376a*、miR-376b-3p、miR-376b-5p、miR-376c、miR-377、miR-379、miR-379*、miR-382、miR-382*、miR-409-5p、miR-410、miR-411、miR-431、miR-433、miR-434、miR-451、miR-466b、miR-485、miR-495、miR-539、miR-541、miR-543*、miR-551b、miR-758和miR-873。按照惯例，更常被发现为最终产物的链被称为miRNA，较稀有的伴侣被称为miRNA*。

在其它实施方案中，重组单纯疱疹病毒还包含修饰的ICP27或ICP4基因，其中修饰是5'UTR、启动子调节区或5'UTR和启动子调节区的替代。在一些实施方案中，5'UTR来源于FGF基因。

在某些实施方案中，重组单纯疱疹病毒还包含编码至少一种免疫刺激因子、检查点阻断肽或两者的基因序列。