[发明专利]稳定性优异的还原型辅酶Q10结晶的制造方法

说明书

本发明提供能够效率良好地生产还原型辅酶Q10FormII型结晶的制造方法。所述还原型辅酶Q10结晶的制造方法包括：在相对于结晶总量100重量份为0.001～50重量份的溶剂存在下，将还原型辅酶Q10FormI型结晶和还原型辅酶Q10FormII型结晶的混合物加热至32℃以上，使还原型辅酶Q10FormII型结晶的比率增加。加热时间优选为1小时以上且小于14小时，优选包括在溶剂存在下进行加热后，进一步在45℃以上进行干燥处理而去除溶剂。

技术领域

本发明涉及稳定性优异的还原型辅酶Q10结晶的制造方法。

背景技术

辅酶Q是从细菌至哺乳动物广泛分布于生物体中的必需成分，作为生物体内的细胞中的线粒体的电子传递链构成成分而广为人知。已知辅酶Q通过在线粒体内反复进行氧化和还原而在电子传递链中起到作为传递成分的功能，而且还原型辅酶Q还具有抗氧化作用。对于人而言，辅酶Q的侧链具有10个重复结构的辅酶Q10是主要成分，在生物体内，通常40～90％左右以还原型的形式存在。作为辅酶Q的生理作用，可以列举：由线粒体激活作用带来的能量产生的活化、心功能的活化、细胞膜的稳定化效果、由抗氧化作用带来的细胞的保护效果等。

目前制造/销售的辅酶Q10中多数为氧化型，近年来，显示出比氧化型辅酶Q10更高的口服吸收性的还原型辅酶Q10也已上市，逐渐被广泛使用。

得到还原型辅酶Q10的通常的方法已经公开(专利文献1)。另外，对于以结晶的形式得到还原型辅酶Q10的方法，已知有一些方法。例如，已经报告了在醇溶液和/或酮溶液中使还原型辅酶Q10结晶析出而制造结晶的方法(专利文献2)、通过在不良溶剂中添加还原型辅酶Q10的高浓度液相而进行结晶化的方法(专利文献3)等。

另一方面，专利文献4中记载了在还原型辅酶Q10中观察到多晶型现象，并得到了与上述文献不同的新晶型。并且报告了与现有的还原型辅酶Q10相比，新发现的晶型非常稳定，其它物理特性也优异，对其制造方法也进行了公开。

另外，专利文献5记载了对于与辅酶Q完全不同的羧酸衍生物使用溶剂介导的转变而引起的晶型变化。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平10-109933号公报

专利文献2：日本特开2003-006409号公报

专利文献3：日本特开2003-089669号公报

专利文献4：WO2012/176842号公报

专利文献5：WO1999/065885号公报

发明内容

发明要解决的课题

专利文献4中记载了作为新的还原型辅酶Q10晶型的FormII型结晶的基于晶析等的获得方法，但本发明人等实际进行研究的结果表明，对于专利文献4所记载的方法而言，根据其条件，即使能够获得FormII型结晶，有时也需要长时间、回收量少、或者获得的还原型辅酶Q10中的FormII型结晶的含量少。另外，专利文献4中也记载了施加剪切力和热的结晶转变法作为除晶析法以外的方法，但为了在实际生产中进行该方法，需要专用的特殊设备。特别是根据还原型辅酶Q10的熔点较低(约50℃)可知，如果不严格地进行剪切力、热的控制，则结晶会熔化，因此并非通用性高的简便的制造方法。

在这样的情况下，本发明的目的在于提供以短时间效率良好地得到稳定的FormII型结晶的制造方法。

解决课题的方法

本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，通过仅在微量溶剂的存在下将还原型辅酶Q10的FormI型结晶和FormII型结晶的混合物以一定以上的温度进行保持，就可增加还原型辅酶Q10 FormII型结晶的比例，从而完成了本发明。