[发明专利]包含病毒体的可经口分散疫苗

说明书

本公开内容涉及经口疫苗剂型和用于生产经口疫苗剂型的方法。剂型包括基于脂质的囊泡(例如病毒体、脂质体)，其具有免疫原性量的至少一种疫苗靶分子，连同或不连同佐剂。具体地，申请人发现了液体病毒体浓缩物的组合物、用于固体剂型制剂的基础基质的组合物(排除病毒体浓缩物)、以及用于剂型的制造条件的组合，所述剂型可以产生具有物理稳固性、颗粒和抗原完整性和稳定性的冷冻干燥的舌下剂型。

相关申请的引用

本申请要求于2018年11月29日提交的美国临时申请号：62/772,823的权益，所述美国临时申请的整体内容引入本文作为参考。

技术领域

本公开内容涉及诱导粘膜免疫的经口剂型。更具体而言，本公开内容涉及含有病毒体的冷冻干燥的可经口分散疫苗。导致本申请的项目已从欧盟的地平线2020研究和创新项目(European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme)根据资助协议号646122获得资金。

背景技术

疫苗在传统上通过肌内、皮内或皮下注射来递送。这些注射可以产生强烈的全身免疫应答，而用于触发粘膜免疫应答的功效是可变的，且经常是微弱或无法检测的，特别是对于亚单位疫苗。从已处理注射疫苗的引流淋巴结中，抗原特异性的细胞毒性T细胞(CTL)以及由B细胞产生的抗体可以迁移到体内的不同器官，但由于归巢粘膜受体和趋化性不足，其对各种粘膜组织(例如生殖的、肠的、呼吸的)的迁移经常是有限的或不可能的。然而，也被视为肠胃外免疫途径的鼻内途径，可以在共享一些相互联系的呼吸道、生殖道和肠道中触发良好的粘膜免疫应答，如果疫苗在粘膜部位处递送，则其更容易获得。因此，此类肠胃外疫苗可以在一些情况下提供针对粘膜病原体的保护。

因为大多数病原体通过粘膜组织(口、呼吸道、生殖道和肠道)进入机体，并且其中许多仅在粘膜组织中复制，所以通过在局部和远处粘膜部位处诱导先天性(例如NK细胞)和适应性(T和B细胞)免疫应答两者，粘膜疫苗接种可以最佳地诱导一线防御。

借助常驻的粘膜防御，保护可以是立即的，而无来自外周的细胞募集的延迟，其允许在病原体扩散以及在一些情况下储库建立之前，更有效地干扰非常早期的传播事件和感染事件。

粘膜组织和淋巴结含有多于90%的免疫细胞。此外，粘膜抗体代表约80%的身体总抗体生产。因此，通过粘膜抗体的局部免疫应答可以充当针对粘膜感染(例如HIV-1、疱疹病毒、轮状病毒等)，以及跨越粘膜组织进入以到达其它器官(例如HIV-1、乙型肝炎、肺结核)的一线防御。相比之下，一旦病原体已越过粘膜防御，血液抗体就可以充当后备防御，或者与粘膜抗体和粘液环境协同作用。血液抗体主要充当有效的一线防御，用于应对在蚊虫叮咬后直接进入血流内的病原体(例如疟疾、基孔肯雅热、登革热、寨卡病毒、西尼罗河病毒、黄热病等)、或意外的皮肤/粘膜损伤(例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))。

作为诱导局部和远处抗体免疫应答以及全身免疫应答的手段，粘膜疫苗递送(经由颊、舌下、鼻、经口或阴道粘膜)已受到越来越多的关注。另外，通过固体剂型(例如颊/舌下片剂、经口片剂或胶囊、阴道插入剂)的粘膜疫苗递送可以提供几个优点，例如用于大规模免疫的潜力、患者依从性、易于使用、产品贮存期限稳定性、冷链不依赖性能力。此外，粘膜疫苗递送可以适合于具有针头注射恐惧症的患者，并且患者可以在充分解释的情况下自施用疫苗。颊/舌下途径多年以来已用于将药物和小分子递送到血流，但其作为用于疫苗的粘膜递送手段的应用受到很少关注。

发明内容