[发明专利]用于结合亲和力预测的方法和系统以及生成候选蛋白-结合肽的方法

说明书

在本公开的第一方面，提供了预测查询结合剂分子与查询靶分子结合亲和力的计算机实施的方法，所述查询结合剂分子具有第一氨基酸序列，并且所述查询靶分子具有第二氨基酸序列，所述方法包括：用至少一个处理器计算所述查询结合剂分子与所述查询靶分子的结合亲和力，作为参考结合剂‑靶子序列对的参考结合值的加权组合，其中所述加权组合的权重基于相似性得分。

背景技术

本公开涉及结合剂分子与靶分子之间(例如肽与蛋白质之间、或蛋白质对之间)的结合亲和力的计算预测。

在许多生物学背景下，对分子结合的理解很重要。例如，在药物或生物疗法的开发中，重要的是要理解候选治疗分子与其预定的靶标如何结合以及结合强度如何，或者致病性肽与细胞表面蛋白如何结合以及结合强度如何。

在脊椎动物中，主要组织相容性复合体(MHC)分子已经进化为结合致病性肽或自身的肽以形成MHC-肽复合体，其随后通过细胞机制被转运到细胞表面。MHC分子通常被称为MHC I类或MHC II类。尽管在功能上相似，但MHC I类分子将内源性衍生的肽从细胞内递送到细胞表面，而MHC II类分子负责将外源性或细胞外的肽递送到细胞表面，随后发生CD8+(细胞毒性)或CD4+(辅助性)_T细胞对肽的识别。然后这种识别引发或传播免疫应答。在I类抗原呈递途径中有几个关键的相互依赖的步骤，其包括通过蛋白酶体和TAP转运的抗原加工，和II类途径包括外源性抗原的内化，在内体中的捕获和随后的蛋白酶介导的水解。然而，MHC结合步骤是内源性和外源性抗原加工途径的最重要的选择机制，并且对于致病性肽的成功呈递和对于癌症中突变的新抗原是必需的(尽管不够)。MHC结合作为适应性免疫应答的中心原则的重要性已经引起了在几个研究领域(包括传染病、疫苗开发、移植、自身免疫性疾病和癌症免疫疗法)中准确鉴定和测量MHC-肽结合亲和力的广泛研究。

在人类中，MHC I类分子由I类人类白细胞抗原(HLA)基因组区域中被称为HLA-A、HLA-B和HLA-C的三个多态性基因编码。所有三个基因都是极其多态性的，具有超过10,000个表征的等位基因。与I类相似，MHC II类分子由被称为HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP的三种多态性基因编码。MHC分子中的高度多态性，以及抗原性肽序列中氨基酸的固有可变性，已经促使需要开发能够准确预测MHC-肽结合亲和力的计算工具，从而产生许多成功的方法。然而，需要大量实验数据的可用性来训练良好的预测模型。几年来，已经进行了大量的实验努力来为一些最常见的MHC等位基因积累MHC-肽结合亲和力测量。尽管如此，在目前可获得的MHC-肽结合亲和力测量的数据库中，仍未充分涵盖明显大多数的等位基因。对于这些等位基因中的几个，表现最佳的预测因子通常是“等位基因特异性”模型，这意味着它们仅在一个特定的MHC等位基因上进行训练，因此也只能预测一个特定的MHC等位基因。等位基因特异性模型通常需要大量的结合亲和力数据，使得它们仅适用于少量的充分研究的等位基因。几种算法方法已经利用了足够的训练数据的可用性来建立成功的等位基因特异性方法，范围从神经网络到支持向量机(SVM)，而且还利用了更机械地解释的方法，如位置特异性得分矩阵(PSSM)或基于分子建模的方法。

已经进行了几种尝试来创建实施“泛等位基因”模型的计算工具，该模型可以生成跨不同MHC等位基因的结合亲和力的预测。这些主要是使用基于神经网络的方法来训练的，并且通常属于两个类别中的一个。“泛特异性”模型限于其已经训练的等位基因之间的预测，而“泛”模型基于MHC序列进行预测，因此可以对任意或从头MHC等位基因进行预测。

泛等位基因模型的首要目的是预测可应用于所有等位基因的一般结合模式，使得即使对于具有很少或没有训练数据的等位基因也能够进行预测。为了这样做，通常认为模型需要反映MHC分子与肽之间的物理相互作用(例如通过使用获得的MHC-肽复合体的晶体结构数据)。