[发明专利]用于治疗或预防变态反应性疾病的膳食丁酸化合物

说明书

用于治疗或预防变态反应性疾病的具有下式的化合物或其组合：其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地为具有16至20个碳的长链脂肪酸。

技术领域

本发明涉及具有改善的感官特性的丁酸盐的膳食来源，该丁酸盐用于治疗或预防变态反应性疾病。

背景技术

变态反应性疾病是当今世界卫生组织(WHO)公认的流行病。在欧洲和北美，食物变态反应估计影响近5％的成人和8％的儿童(Sicherer,S.H.和Sampson,H.A.，2014年，Journal of Allergy and Clinical Immunology，133(2)，第291-307页)。食物变态反应和过敏症的发病率似乎稳定增加，据观察在患有食物变态反应或特应性湿疹的婴儿中增加最多(Koplin,J.J.等人，2015年，Current opinion in allergy and clinical immunology，15(5)，第409-416页)。

已经提出肠道微生物区系组成的改变是增加的变态反应性疾病发生率的解释之一。肠道微生物群促进先前已显示在维持对变应原的免疫耐受中起关键作用的调节性T(Treg)细胞生长(Rivas,M.N.和Chatila,T.A.，2016年，Journal of Allergy andClinical Immunology，138(3)，第639-652页)。具体地讲，膳食纤维衍生的代谢物与肠道内稳态和Treg细胞生物学有关(Tan,J.等人，2016年，Cell reports，15(12)，第2809-2824页)。丁酸是由人肠道微生物群响应于饮食中不可消化的膳食纤维而产生的最常见短链脂肪酸(SCFA)中的一种。丁酸的盐和酯被称为丁酸化合物或丁酸盐/酯(butyrate或butanoate)。

临床前数据已证实，丁酸盐的直接口服递送足以预防食物变态反应的发展(Tan,J.等人，2016年，Cell reports，15(12)，第2809-2824页)，并且改善了变态反应性肺部炎症(Thio,C.L.P.等人，2018年，Journal of Allergy and Clinical Immunology，142(6)，第1867-1883页，e12)。另外，粪便中升高的丁酸盐水平与婴儿牛乳变态反应的加速自然发展有关(Canani,R.B.等人，2016年，The ISME journal，10(3)，第742页)，并且产生更丰富的丁酸盐的肠道微生物群与患有特应性湿疹的婴儿的较温和症状有关(Nylund,L.等人，2015年，Allergy，70(2)，第241-244页)。因此，丁酸盐是通过促进Treg细胞生长来调节食物变态反应性应答的强候选物。

除了对Treg应答的确定影响之外，丁酸盐还被证实影响肥大细胞活性。肥大细胞被认为是通过释放介质诸如组胺、白三烯、细胞因子趋化因子和中性蛋白酶，在各种免疫疾病中发挥重要的促炎功能以及潜在的免疫调节作用(Amin,K.等人，2012年，Respiratorymedicine，106(1)，第9-14页)。当暴露于丁酸盐时，小鼠肥大细胞系MC/9表现出减少的增殖(Galli,S.J.等人，1982年，The Journal of cell biology，95(2)，第435-444页)，并且进一步的研究显示丁酸盐干扰肥大细胞活化，从而抑制介质释放和肥大细胞中促炎性细胞因子TNFα的产生(Diakos,C.等人，2006年，Biochemical and biophysical researchcommunications，349(2)，第863-868页)。丁酸盐在抑制肥大细胞活化和体内产生炎性介质方面也是有效的(Wang,C.C.等人，2018年，Innate immunity，24(1)，第40-46页)。