[发明专利]用于细胞培养监测的紧凑型光学成像系统

说明书

提供了用于细胞培养监测的光学成像系统。所述系统包括照明部分，其具有照明源和准直透镜，所述准直透镜位于细胞培养容器的第一表面与照明源之间。所述照明源和准直透镜被布置成以相对于细胞培养容器的第一表面成倾斜的角度将光传输通过第一表面。所述系统还包括检测部分，其具有检测器和透镜，所述透镜位于细胞培养容器的第一表面与检测器之间。所述透镜通过孔径光阑将光聚焦到检测器，并且所述检测器接收以相对于第一表面成倾斜的角度离开细胞培养容器的第一表面的光。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C§120要求2018年11月30日提交的系列号为62/773,899的美国临时申请的优先权权益，本文以该申请的内容为基础并通过引用将其全文纳入本文。

技术领域

本公开一般涉及用于显微结构(例如细胞)的成像的方法和装置。更具体地，本公开涉及用于细胞培养成像和监测的系统和方法。

背景技术

细胞培养是已经发现在各种各样的领域中具有许多重要且有价值的应用的必不可少的工具，这些领域例如药物筛选、毒性测试、遗传工程、治疗性蛋白质和疫苗生产。一般来说，哺乳动物细胞系在孵育器中培养，其中有利的是，密切监测和控制温度、湿度和CO₂含量。在细胞培养过程期间，随着细胞生长，在下游过程中加工之前，必需对接种在填充有培养基的培养容器中的细胞进行监测。

例如，人们监测细胞培养的融合度。如在本文中所使用的，术语“融合度”用于指细胞培养基材表面被细胞占据的比例。一般地，当细胞达到80％-90％的融合度时，细胞受到继代培养或传代，因为当细胞过度生长时，细胞可失去其增殖和基因表达表型。除了细胞融合度外，各种其他重要的应用，例如，细胞移行追踪、细胞密度测量和总细胞数估算也需要频繁的观察。

为了使这些应用可视化，研究人员常使用台式光学显微镜。从细胞孵育器中取出包含细胞和细胞培养基的细胞培养容器并将其放在光学显微镜的载物台上；研究人员通过显微镜的接目镜(目镜)观察亮视野中的细胞。然而，利用台式光学显微镜观察的方法具有几个主要缺点。例如，研究人员需频繁地从细胞孵育器手动取出细胞培养容器。该过程可干扰细胞培养过程，因为当从细胞孵育器取出细胞培养容器时，细胞经历了包括温度、气氛和湿度在内的环境变化。另外，由于细胞培养容器频繁地接触细胞孵育器外的未完全消毒的实验器具，因此细胞培养物可能受到污染。细胞培养物被微生物(例如，细菌、真菌、酵母等)污染可改变细胞的生物化学和生理物理行为，或者甚至造成细胞死亡。

发明内容

根据本公开的一个实施方式，提供了用于细胞培养监测的光学监测系统。所述系统包括照明系统和成像系统，所述照明系统发射进入到细胞培养室中的光，所述成像系统对受到照明系统照明的细胞培养室的内容物进行成像。照明系统和成像系统被设置在细胞培养室的相同侧上。所述系统被布置成对被设置在细胞培养室的第一表面上的细胞培养室的内容物进行成像。所述光学监测系统通过使用细胞培养容器的第二表面对从照明系统发射的光进行重新定向，对内容物进行成像，所述光被重新定向为向着成像系统。第二表面位于内容物的与照明系统和成像系统相对的侧上。

根据本公开的一个实施方式，提供了用于对细胞培养进行非侵入式监测的细胞培养监测系统。所述系统包括细胞培养容器，其具有细胞培养室，并且具有在其上培养细胞的表面。所述系统还包括至少一个监测模块，其具有光学监测系统。所述光学监测系统包括照明系统和成像系统，所述照明系统发射进入到细胞培养室中的光，所述成像系统对受到照明系统照明的细胞培养室的内容物进行成像。照明系统和成像系统被设置在细胞培养室的相同侧上。所述系统被布置成对被设置在细胞培养室的第一表面上的细胞培养室的内容物进行成像。所述光学监测系统通过使用细胞培养容器的第二表面对从照明系统发射的光进行重新定向，来对内容物进行成像，所述光被重新定向为向着成像系统。第二表面位于内容物的与照明系统和成像系统相对的侧上。