[发明专利]用于治疗和/或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的取代的氧代吡啶衍生物

说明书

本发明涉及取代的氧代吡啶衍生物用于治疗和/或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的用途。

本发明涉及取代的氧代吡啶(oxopyridine)衍生物用于治疗和/或预防血栓形成性或血栓栓塞性疾病和/或血栓形成性或血栓栓塞性并发症的用途。

止血是生物体的一种保护机制，其有助于快速可靠地“密封”血管壁中的渗漏损伤。因此，通常可以避免失血过多或将其保持在最低限度。血管损伤后，止血主要通过血小板的激活和聚集以及凝血系统的激活而进行，所述凝血系统由酶促的“瀑布”级联组成，一个接一个地引起下一个凝血因子的激活，直至凝血酶形成，从而产生不溶性纤维蛋白，其是凝块的重要组成部分。

在最近的一段时间里，由于新的发现而对凝血级联(外在途径和内在途径)的两个独立起点的传统理论进行了修改：在这些模型中，凝血通过激活的因子VIIa与组织因子(TF)的结合而引发。所得的复合物激活因子X，继而产生凝血酶，并随后产生纤维蛋白和血小板激活(通过PAR-1)作为止血的损伤密封终产物。与随后的扩增/传播阶段相比，在该第一阶段中的凝血酶产生速率较低，并且由于TFPI作为TF-FVIIa-FX复合物的抑制剂的出现而受到时间的限制。从凝血开始到扩增从而到血栓传播的过渡的重要组分为因子XIa：在正反馈回路中，凝血酶不仅激活因子V和因子VIII，还激活因子XI至因子XIa，继而将因子IX转化为因子IXa，继而在因子IXa/因子VIIIa复合物中产生因子Xa并最终产生大量的凝血酶，从而导致强劲的血栓生长和血栓稳定。TAFIa和FXIIIa对此提供了支持，其也被凝血酶激活，并导致凝块溶解受到抑制和进一步的凝块稳定。

除了通过组织因子进行刺激外，凝血系统还可特别在带负电荷的表面上被激活，该表面不仅包括外源细胞(例如细菌)的表面结构，还包括人工表面，例如人造血管、支架和体外(extracoporeal)循环。在这些表面上，因子XII(FXII)被激活为因子XIIa，其随后激活因子XI至因子XIa。这导致如上所述的凝血级联的进一步激活。此外，因子XIIa还将结合的血浆激肽释放酶原(prokallikrein)激活为血浆激肽释放酶(PK)，所述血浆激肽释放酶在增强回路中首先导致进一步的因子XII激活，总体上导致凝血级联的该内在部分的开始的扩增。

凝血系统的不受控制的激活或激活过程的不良抑制可导致血管(例如动脉、静脉、淋巴管)或器官腔(例如心房)中局部血栓或栓塞的形成。此外，在弥散性血管内(intravasal)凝血的情况下，系统高凝性可导致全系统内形成微血栓，并最终导致消耗性凝血病。血栓栓塞性并发症还可发生在体外循环系统(例如血液透析)中，以及人造血管或人工心脏瓣膜和支架中。

在许多心血管疾病和代谢疾病的过程中，由于系统因素(例如高脂血症、糖尿病、炎症、感染或吸烟)或血瘀而导致的血流的变化(例如在患病的腿部静脉中或在心房颤动中)，或由于血管壁的病理变化(例如内皮功能障碍或动脉粥样硬化)，发生凝血和血小板激活的趋势增加。这种不想要的和过度的凝血激活可通过形成富含纤维蛋白和血小板的血栓而导致血栓栓塞性疾病和血栓形成性并发症，并常常危及生命。触发凝血系统还可涉及炎症过程。另一方面，已知凝血酶也激活炎症途径。

因此，血栓栓塞性疾病仍是大多数工业化国家发病率和死亡率的最常见原因。

现有技术中已知的抗凝血剂，即用于抑制或预防血液凝结的物质，具有各种缺点。因此，在实践中，发现有效的治疗方法或预防血栓形成性/血栓栓塞性疾病是困难且不令人满意的。