[发明专利]新型化合物和包含其的血管生成剂

说明书

公开了与公知的肽血管生成剂相比血管生成效果更高的新型化合物和包含其的血管生成剂。化合物以下述式[I]、下述式[II]或下述式[III]表示：环状(Cys‑O2Oc‑SVV(F/Y)GLRG‑Cys)‑NH₂(其中，O2Oc所示的氧亚乙基单元数可以在2~6之间变化)、环状(O₂Oc‑SVV(F/Y)GLRQ)‑NH₂ [II](其中，O2Oc所示的氧亚乙基单元数可以在2~6之间变化)、O₂Oc‑SVV(F/Y)GLR‑NH₂ [III](其中，O2Oc所示的氧亚乙基单元数可以在2~6之间变化)。

技术领域

本发明涉及新型化合物和包含其的血管生成剂。本发明的血管生成剂不仅对于缺血性疾病的治疗有用，对于使用了人工骨等生物体替代用材料的脏器的再生/修复/移植、细胞移植也有用。

背景技术

当今，作为日本人的死因，心肌梗塞、脑梗塞等由起因于血管堵塞的缺血而发生的疾病占绝大多数。此外，还可见虽不致死但如闭塞性主动脉硬化症那样地必须截去下肢而损害QOL(生活质量)的疾病。针对这些缺血性疾病，对由重新形成血管实现的血管生成疗法寄予了殷切的期盼。此外，一直以来，作为骨填充材料或植入材料，使用磷灰石、钛等。这些现有的生物体材料因与周围的软组织/硬组织的亲和性不良而大多无法充分发挥原本的功能。进而，血管生成在使用人工骨等生物体替代用材料来再生/修复脏器时等，对于生物体材料的存活也发挥重要的作用。在再生医疗中，移植替代用脏器、生物体材料等。对于移植部位的存活而言，用于运送氧、营养成分的血管的生成是不可或缺的，据称迅速的接合和血管生成会影响移植后的QOL。

为了使与周围的软组织/硬组织的亲和性良好，提出了使用生物体接合功能性分子肽。例如，提出了将混合有与生物体硬组织的组成/结晶性类似的碳酸磷灰石和作为生物体接合功能性分子肽之一的胶原的复合体用作替代用骨(K. Nokihara et al., TheJapanese Peptide Society, Osaka, 373-376, 2001., Development of BiomimeticMaterials: Novel Composite Material Carrying Immobilized Functional Peptides(仿生材料的开发:载有固定化功能肽的新型复合材料); M. Okazaki et al., Dentistryin Japan, 37, 95-100, 2001, A New Concept of CO3 apatite-Collagen Compositeswith Adhesion Motif as Biomaterials(具有粘附性基序的CO3磷灰石-胶原复合材料作为生物材料的新概念))。该复合体的生物体亲和性良好，有期望作为仿生的替代用骨。

如果在这种生物体材料表面、内表面生成血管，则在术后的早期利用丰富的血液对移植生物体材料的表面、内表面的细胞充分供给营养、氧，形成对于发挥细胞功能而言最佳的环境，其结果，能够获得与生物体之间的良好存活性，因而是适合的。

此外，近年来通过利用诱导性多能干细胞(iPS)的技术移植源自自组织的细胞来规避排斥反应的再生医疗的研究活跃地进行。例如，可以认为当今仅可对症治疗的糖尿病的根治也因基于iPS的自细胞的移植(胰脏的胰岛β细胞移植)而成为可能，正在推进研究。然而，在移植部位生成血管成为存活的关键。

以往，出于再生医疗的目的，充分已知的是神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，虽然确认有一定的效果，但已知细胞会癌变或会发生浸润，认为在临床实用上存在问题。

另一方面，本发明人率先发明了包含肽的血管生成剂，并获得了专利(专利文献1)。肽在生物体内被代谢/分解成氨基酸，因此，具有安全性高的显著优点。如果能够获得与专利文献1中记载的公知肽血管生成剂相比在生物体内的血管生成效果更高的血管生成剂，则自不用说是有利的。

现有技术文献

专利文献