[发明专利]伊曲康唑类似物及其用途

说明书

伊曲康唑，一种广泛使用的抗真菌药物，已经被发现具有有效的抗血管生成活性和抗刺猬活性，在若干项人类临床研究中呈现出有前景的抗肿瘤活性。然而，伊曲康唑在癌症的治疗中的较广泛的使用已经受到其对引起药物‑药物相互作用的药物代谢酶CYP3A4的有效力的抑制所限制。在消除伊曲康唑的CYP3A4抑制同时保留其抗血管生成活性的努力中，我们合成了一系列伊曲康唑衍生物。评价了新合成的伊曲康唑类似物的针对人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞毒性和针对CYP3A4酶的抑制活性。

相关申请的交叉引用

本专利申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年10月5日提交的美国临时专利申请第62/742,046号的权益。本申请还要求于2018年10月4日提交的申请第16/152,008号的权益；申请第16/152,008号是现已放弃的2016年5月23日提交的申请第15/162,524号的部分继续申请；申请第15/162,524号是现在作为美国专利第9,346,791号发布的2014年4月10日提交的申请第14/343,040号的继续申请；申请第14/343,040号是2012年9月7日提交的国际申请第PCT/US2012/054306号的35 U.S.C.§371国家阶段申请；国际申请第PCT/US2012/054306号根据35 U.S.C.§119(e)要求美国临时专利申请第61/531,819号的权益。前述申请中的每一个的公开内容被认为是本申请的公开内容的一部分并且通过引用以其整体并入本文的本申请的公开内容中。

政府支持声明

本公开内容根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)和航空乘务员医学研究所(Flight Attendant Medical Research Institute)(FAMRI)授予的批准号1R01CA184103-01A1在政府支持下进行。政府在本公开内容中具有某些权利。

领域

本公开内容总体上涉及伊曲康唑(itraconazole)的衍生物，并且更具体地涉及伊曲康唑类似物和组合物作为用于治疗疾病的药物。

背景

伊曲康唑因其作为用于治疗广谱真菌感染的临床剂的用途而闻名。然而，已经示出伊曲康唑还具有有效力的体外和体内抗血管生成活性，并且另外抑制刺猬(Hh)信号传导和具有失调的Hh活性的鼠髓母细胞瘤(MB)同种异体移植物的生长两者。这些观察结果已经导致伊曲康唑的潜在治疗性应用的扩展，并且甚至已经在四项正在进行的癌症临床试验中引发对该化合物的评价。

伊曲康唑已经被发现具有有效力的抗血管生成活性和抗刺猬(anti-hedgehog)活性，在若干项人类临床研究中呈现出有前景的抗肿瘤活性。然而，伊曲康唑在癌症的治疗中的较广泛的使用已经受到伊曲康唑对引起药物-药物相互作用的药物代谢酶，人类肝细胞色素P450 3A4(CYP3A4)的有效力的抑制所限制。伊曲康唑作为一种新颖的抗癌药物的主要限制是它是CYP3A4的强抑制剂。CYP3A4是主要的外源性物质代谢酶，并且它有助于约50％的处方药物和大多数抗癌药物的代谢。CYP3A4的抑制可以导致可能引起不希望的副作用的其他药物的减少的代谢，因此在癌症疗法中阻止伊曲康唑与那些药物的组合。许多抗癌药物，特别是抑制血管生成的抗癌药物，当与其他药物组合使用时是最有效的。因此，对开发新颖的伊曲康唑类似物存在需求，该伊曲康唑类似物具有减少的CYP3A4抑制或没有CYP3A4抑制，同时保留其抗血管生成活性。

概述

本公开内容基于对具有减少的CYP3A4抑制的作为有效力的抗血管生成剂的一系列伊曲康唑类似物化合物的开创性发现。

本文提供了具有结构式(I)的化合物，或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

或其光学纯的立体异构体或药学上可接受的盐，