[发明专利]连续流动式微型生物反应器

说明书

本公开设想了用于生物反应器的部件、系统和方法，所述生物反应器可以用于生产和维持细胞，优化细胞生长以及优化由这些细胞生产产物，用于生产和分离细胞以及由这些细胞产生的产物。本文中的系统、部件和方法解决了规模、成本、效率和一致性并且适合于定制细胞和生物产物生产。

交叉引用

本申请要求2018年10月10日提交的美国临时专利申请号62/743,974的权益，该美国临时专利申请整体通过援引而并入本文中。

背景技术

生物产物(包括细胞、蛋白以及小的和大的化学分子)的生产在提供医疗、食品、工业及其他类型的产品方面已经愈发变成焦点。产品的一致性和规模生产的能力以及针对不同的场所和环境条件而调整生产的灵活性是生产的重要因素。

生物反应器提供环境以供大规模细胞生产并且从这些细胞生产蛋白及其他分子。许多生物反应器需要大量资本投入，还需要大物理空间。此外，大生物反应器的环境可能在环境方面不同于较小规模的生长室并且因此导致次优的生长和生产条件。较大规模的生物反应器还可能使其难以在单独细胞水平上研究生长条件。这可能导致细胞群异质性，还可能影响由所述细胞生产的生物产物的品质、纯度和产量。

发明内容

本文中提供了系统、部件和方法以供生产和维持细胞，并且以供生产和分离细胞，还提供了由这些细胞制得的产品。本文中的系统、部件和方法解决了规模、成本、效能和一致性。

在一方面，本公开提供了一种生物反应器，该生物反应器包括：进口，该进口配置成接收多个细胞；与所述进口流体连通的多个微型模块(minimodule)，其中所述多个微型模块中的微型模块包括双螺旋二十四面体结构(double gyroid structure)或改型双螺旋二十四面体结构，其中所述多个微型模块流体地相互连接以提供至少一个微通道，所述至少一个微通道配置成使所述多个细胞流动；以及与所述多个微型模块流体连通的出口，所述出口被配置成将所述多个细胞或其衍生物引导出所述至少一个微通道。

在一些实施方案中，所述微型模块相互连接使得提供各自都具有常平均曲率的至少两个非重叠微通道。在一些实施方案中，所述至少两个非重叠微通道中的第一微通道被配置成使液体培养基流动，并且其中所述至少两个非重叠微通道中的第二微通道被配置成使气体组分流动。在一些实施方案中，所述至少两个非重叠微通道提供液体。在一些实施方案中，所述至少两个非重叠微通道被多孔膜分隔开。在一些实施方案中，所述第一微通道的面积等于所述第二微通道的面积，并且其中所述多孔膜的面积是所述第一微通道和所述第二微通道的面积之和。在一些实施方案中，所述多个微型模块被组装成宏观结构(macrostructure)。在一些实施方案中，所述宏观结构选自下组：棱锥体(pyramid)、中空棱锥体、层状棱锥体、层状、棋盘式排布和原木状(log)。在一些实施方案中，所述多个微型模块在所述宏观结构内排布成层，并且其中所述层被配置成在每一层中液体培养基的速度都基本上相同。在一些实施方案中，所述多个微型模块在所述宏观结构内排布成层，并且其中所述层被配置成在所述层各处液体培养基的速度有所不同。在一些实施方案中，流过所述至少一个微通道的液体培养基的速度大于流过所述至少一个微通道的细胞的自由沉降速度。在一些实施方案中，所述生物反应器进一步包括在所述宏观结构的基部处的气体输入端，以及在所述宏观结构的顶部处的气体输出端。在一些实施方案中，所述生物反应器进一步包括在所述宏观结构的顶部处的细胞输入端，以及在所述宏观结构的基部处的细胞收集装置，所述细胞输入端配置成提供多个细胞，所述细胞收集装置配置成收获所述多个细胞。在一些实施方案中，所述生物反应器进一步包括液体培养基输入装置，所述液体培养基输入装置配置成使液体培养基流入所述多个微型模块的每一层中。在一些实施方案中，由液体培养基装置向每一层提供的液体培养基的体积在所述层中的每一层中都保持基本上恒定的细胞密度。在一些实施方案中，通过每个微型模块的液体培养基的速度取决于细胞分裂速率，使得细胞横越单个微型模块或一层微型模块所需的时间与所述细胞分裂速率基本上相同或者与所述细胞分裂速率成比例。在一些实施方案中，所述生物反应器与沙箱模块相互连接。在一些实施方案中，所述生物反应器与细胞芯片模块相互连接。