[发明专利]经取代的黄嘌呤衍生物

说明书

本发明涉及式(I)的化合物、它们的制造方法、含有它们的药物组合物及它们在疗法中、特别是在治疗与含TRPC5的离子通道相关的病症中的用途。R¹、R²、R³、R⁴和R⁵具有在说明书中给出的含义。

技术领域

本发明涉及经取代的黄嘌呤衍生物、含有它们的药物组合物及它们在疗法中、特别是在治疗或预防与含TRPC5的离子通道相关的病症中的用途。

背景技术

存在多种离子通道蛋白以介导跨细胞膜的离子通量。离子通道蛋白的适当的表达和功能对于维持细胞功能和细胞内通信至关重要。许多疾病是膜电位错误调节或钙处理异常的结果。鉴于离子通道在调节细胞中的膜电位和离子通量方面的核心重要性，鉴定可以促进或抑制特定离子通道的药剂作为研究工具和可能的治疗剂引起了极大的兴趣。

阳离子通道(诸如瞬时受体电位(TRP)阳离子通道亚家族C成员5(TRPC5))调节钙和钠离子跨细胞膜的通量。钠和钙的内流导致细胞去极化。这增加了电压门控离子通道将达到激活所需阈值的可能性。因此，非选择性阳离子通道的激活可以增加电兴奋性并且增加电压依赖性事件的频率。电压依赖性事件包括但不限于神经元动作电位、心脏动作电位、平滑肌收缩、心肌收缩、和骨骼肌收缩。

由非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活引起的钙内流也改变细胞内游离钙的浓度。钙是在细胞内普遍存在的第二信使分子，并且细胞内钙水平的变化对信号转导和基因表达具有深远的影响。因此，非选择性阳离子通道(诸如TRPC5)的激活可以导致基因表达和细胞表型的变化。基因表达事件包括但不限于编码细胞表面受体、离子通道和激酶的mRNA的产生。基因表达的这些变化可以导致在所述细胞中的过度兴奋。

同聚TRPC5离子通道是主要在神经元中表达的信号转导门控的Ca2+可渗透通道。TRPC5形成同多聚结构(诸如四聚体)(即，TRPC5同多聚体)和异多聚结构(诸如四聚体)(即，TRPC5-TRPC1异多聚体)。除非另有明确说明，否则当术语TRPC5在本文中使用时，例如当鉴定TRPC5的调节剂(诸如TRPC5拮抗剂)时，属类地使用术语TRPC5以便包括TRPC5同多聚体或异多聚体(例如，TRPC5-TPRC1或TRPC5-TRPC4异多聚体)中的任一个或二者。文献中TRPC5的例子包括以下：Nature 2008年1月3日；451(7174):69-72；Mol Pharmacol.2008年1月；73(1):42-9；J Biol Chem.2007年11月16日；282(46):33868-78；Biochem Biophys ResCommun.2008年1月11日；365(2):239-45；J Biol Chem.2006年11月3日；281(44):33487-96；Eur J Pharmacol.2005年3月14日；510(3):217-22；J Biol Chem.2006年2月24日；281(8):4977-82；Biochem Soc Trans.2007年2月；35(Pt.1):101-4；Handb ExpPharmacol.2007；(179):109-23；J Biol Chem.2005年3月25日；280(12):10997-1006；JPhysiol.2006年1月15日；570(Pt 2):219-35；和Nat Neurosci.(2003)6:837-45。

调节TRPC5蛋白的功能提供了调节钙稳态、钠稳态、膜极化、和/或细胞内钙水平的手段，并且可以调节TRPC5功能的化合物可用于许多方面，所述方面包括但不限于维持钙稳态、调节细胞内钙水平、调节膜极化、和治疗或预防与钙和/或钠稳态或稳态失调相关的疾病、障碍或病症。