[发明专利]用于治疗急性骨髓性白血病的CD70和作为BCL-2抑制剂的维奈克拉的组合疗法

说明书

本发明涉及组合疗法，特别是用于治疗骨髓性恶性肿瘤的组合疗法。所述组合疗法在用于治疗急性骨髓性白血病(AML)的方法中特别有用。所述组合疗法包括与CD70结合的抗体或其抗原结合片段和BCL‑2抑制剂，优选地维奈克拉或其药学上可接受的盐。

技术领域

本发明涉及组合疗法，特别是用于治疗骨髓性恶性肿瘤的组合疗法。所述组合疗法对治疗急性骨髓性白血病(AML)特别有用。所述组合疗法包括与CD70结合的抗体或其抗原结合片段和BCL-2抑制剂，例如维奈克拉(venetoclax)或其药学上可接受的盐。所述组合疗法还可以包括另外的抗癌剂，例如用于治疗AML的药剂，如阿扎胞苷(azacitidine)或地西他滨(decitabine)。

背景技术

近年来，新的癌症治疗的开发已经集中在牵涉到癌症进展的分子靶标，特别是蛋白质。涉及肿瘤生长、侵袭和转移的分子靶标的清单在不断扩大，并且包括由肿瘤细胞过表达的蛋白质以及与支持肿瘤生长的系统(如脉管系统和免疫系统)相关的靶标。被设计为与这些分子靶标相互作用的治疗剂或抗癌剂的数量也在不断增加。大量靶向癌症药物目前被批准用于临床使用，还有更多的靶向癌症药物正在开发过程中。

由于CD70在许多类型的血液学恶性肿瘤和实体癌中具有组成型表达，因此CD70已经被鉴定为一种特别令人关注的分子靶标(Junker等,(2005)J Urol.173:2150-3；Sloan等,(2004)Am J Pathol.164:315-23；Held-Feindt和Mentlein(2002)Int J Cancer 98:352-6；Hishima等,(2000)Am J Surg Pathol.24:742-6；Lens等,(1999)Br JHaematol.106:491-503；Boursalian等,(2009)Adv Exp Med Biol.647:108-119；WajantH.(2016)Expert Opin Ther Targets 20(8):959-973)。CD70是属于肿瘤坏死因子(TNF)超家族的II型跨膜糖蛋白，其通过与其同源细胞表面受体CD27结合来介导其作用。CD70和CD27这两者均由免疫系统的多种细胞类型表达，并且CD70-CD27信号转导途径已经牵涉到免疫应答的几个不同方面的调节。这反映在以下事实上，即CD70过表达发生在包括类风湿性关节炎和银屑病关节炎以及狼疮的各种自身免疫性疾病中(Boursalian等,(2009)AdvExp Med Biol.647:108-119；Han等,(2005)Lupus 14(8):598-606；Lee等,(2007)JImmunol.179(4):2609-2615；Oelke等,(2004)Arthritis Rheum.50(6):1850-1860)。

CD70表达已经与包括B细胞淋巴瘤、肾细胞癌和乳腺癌的几种癌症的不良预后有关(Bertrand等,(2013)Genes Chromosomes Cancer52(8):764-774；Jilaveanu等,(2012)Hum Pathol.43(9):1394-1399；Petrau等,(2014)J Cancer 5(9):761-764)。还已经在高比例的病例中在转移组织上发现了CD70表达，这表明了该分子在癌症进展中的关键作用(Jacobs等,(2015)Oncotarget 6(15):13462-13475)。CD70和它的受体CD27在造血谱系的肿瘤细胞上的组成型表达已经与CD70-CD27信号转导轴在直接调节肿瘤细胞的增殖和存活中的作用有关(Goto等,(2012)Leuk Lymphoma53(8):1494-1500；Lens等,(1999)Br JHaematol.106(2)；491-503；Nilsson等,(2005)Exp Hematol.33(12):1500-1507；vanDoorn等,(2004)Cancer Res.64(16):5578-5586)。