[发明专利]用于抑制和/或治疗生长相关疾病和/或其临床病症的组合物和方法

说明书

公开了包含抑制CXXC5‑DVL相互作用面的一种或更多种药剂的治疗组合物，以及施用这些治疗组合物以对与生长或其有关临床病症相关的病症/疾病进行建模、治疗、降低治疗抗性、预防以及诊断的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年10月15日提交的韩国申请No.KR10-2018-0122511、于2019年2月1日提交的美国临时申请No.62/799,921、于2019年2月1日提交的美国临时申请No.62/799,912、于2019年3月28日提交的美国临时申请No.62/825,363和于2019年9月20日提交的美国临时申请No.62/903,068的权益，其中所有的全部公开内容在此通过引用明确并入本文。

技术领域

本文中公开的多个方面和实施方案总体上涉及对与生长或其相关临床病症相关的病症/疾病进行建模、治疗、降低治疗抗性、预防以及诊断。一些实施方案包括用于治疗所述病症/疾病的组合物和方法，其包括向对象提供本文中公开的化合物和/或组合物的至少一个治疗有效剂量。另一些实施方案包括用于在对象中改变和/或抑制CXXC5-DVL相互作用面(CXXC5-DVL interface)活性的方法。

背景技术

纵向骨生长发生在生长板中，所述生长板包含瞬时软骨组织的薄层。该软骨层中的软骨细胞增殖并经历肥大性分化，此后凋亡并随后重塑成骨组织，从而导致骨伸长。纵向骨生长在胎儿发育和儿童早期期间迅速发生；骨生长逐渐减慢，并最终在青春期结束时停止，部分是由于生长板衰老(growth plate senescence)。目前，许多儿童提前经历青春期发育，这导致更早的生长板衰老。这些现象(被称为性早熟)揭示了纵向骨生长的过早终止，其导致成年身材矮小。目前尚不清楚涉及调节生长板衰老的确切机制。

一些研究报道了Wnt/β联蛋白信号传导与生长板成熟的关联。CXXC指蛋白5(CXXCfinger protein 5，CXXC5)是Wnt/β联蛋白信号传导的负调节剂，其通过与细胞质中散乱蛋白(dishevelled，DVL)的PDZ结构域相互作用而发挥作用。抑制CXXC5-DVL相互作用改善了涉及Wnt/β联蛋白信号传导的数种病理生理表型，包括骨质疏松、皮肤伤口和由Wnt/β联蛋白活化引起的毛发脱落(hair loss)。由于涉及调节生长板衰老和/或其相关病症的过程的复杂性，非常需要开发会在对象中增强纵向骨生长的新治疗方案。

发明内容

鉴于CXXC5作为Wnt/β联蛋白信号传导的负调节剂的作用，其是用于开发可干扰Wnt/β联蛋白信号传导活性的化合物的有吸引力的靶标。本公开内容的一些方面包括干扰CXXC5-DVL相互作用面的化合物以及使用该化合物影响对象生长的方法。

本申请的一些实施方案涉及用于在对象中治疗与生长或其有关临床病症相关的病症和/或疾病的组合物和方法。在某些实施方案中，本文中公开的组合物和方法涉及抑制治疗方案的一种或更多种副作用。另一些实施方案涉及用于治疗被诊断为患有疾病或患有涉及青春期早期发育之病症的对象的组合物和方法，所述疾病或病症至少部分由较早的生长板衰老引起。

在第一方面中，本文中公开的组合物包含在对象中抑制CXXC5-DVL相互作用面(CXXC指蛋白5(CXXC5)与散乱蛋白(DVL)之间的相互作用面)的至少一种药剂。在一些实施方案中，抑制CXXC5-DVL相互作用面的至少一种药剂包含与散乱蛋白(DVL)的PDZ结构域和/或DVL结合基序结合的至少一种药剂，和/或至少一种GSK3β抑制剂，或其组合。

第一实施方案包括式I化合物，

其中X是任选地被R¹取代的O或N；

R¹是氢、羟基、烷基、烯基、或任选地被烷基、烯基、卤代烷基、芳基或苄基取代的烷氧基；或者R¹是氢、烷基、烯基或被丁基、烯基、卤代烷基、芳基或苄基取代的烷氧基，