[发明专利]PNPLA3表达的生物标记

说明书

本披露涉及用于测量PNPLA3基因表达的新颖生物标记以及使用该新颖生物标记治疗、预防或改善与PNPLA3相关的疾病的方法。

序列表

本申请连同电子格式的序列表一起提交。该序列表被提供为创建于2018年12月19日的标题为200834-US-PSP SEQUENCE LISTING_ST25.txt的文件，其大小是1kb。将电子格式的序列表中的信息通过引用以其整体并入本文。

具体实施方式

本披露涉及用于测量基因表达的新颖生物标记以及使用该新颖生物标记的方法。本披露的至少一个实施例包括用于测量PNPLA3(含patatin样磷脂酶域蛋白3(patatinlike phospholipase domain containing 3)；假定蛋白dJ796I17.1；脂肪营养蛋白(adiponutrin)；DJ796I17.1)表达的新颖生物标记以及使用该生物标记的方法，这些方法可以用于治疗、预防或改善与PNPLA3相关的疾病。

PNPLA3是含patatin样磷脂酶域蛋白家族的481个氨基酸的成员，其在ER中和在脂滴上表达。在人体中，PNPLA3在肝脏的肝细胞中高度表达，而脂肪组织表达低五倍(Huang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]2010.107：7892-7)。PNPLA3不是循环蛋白，并且因为它靶向肝细胞并且没有合适的替代组织来监测靶标接合，所以仍然缺乏适用于确定蛋白质表达和功效的机械来源的靶标接合生物标记。因此，显然需要将测量靶标接合的生物标记，以及监测对用靶向PNPLA3核酸的化合物治疗的反应。

申请人已经发现，患者血浆或肝脏中的胆固醇棕榈油酸酯和胆固醇棕榈酸酯的比率(CE 16∶1/16∶0)(“CE 16∶1/16∶0比”)代表可以用于预测、诊断和/或预示与PNPLA3相关的疾病的新颖生物标记。CE 16∶1/16∶0比受硬脂酰CoA去饱和酶-1(“SCD1”)活性的调节。SCD1是一种主动调节从头脂肪生成、PARα活性、多不饱和脂肪酸和胆固醇水平的酶。(Lee等人，Am J Clin Nutr.[美国临床营养学杂志]2015，101(1)：34-43；Chong等人，Am J ClinNutr.[美国临床营养学杂志]2008，87(4)：817-23；Miller等人，PNAS[美国国家科学院院刊]1996，93(18)9443-48；Oosterveer等人.J.Biol.Chem.[生物化学杂志]2009；284：34036-44；Ntambi，J.Lipid Res.[脂质研究杂志]1999.40∶1549-58；Kim等人，J.LipidRes.[脂质研究杂志]2002，43，1750-57)。特别地，SCD1是将脂肪酸胆固醇棕榈酸酯16∶0转化为脂肪酸16∶1胆固醇棕榈酸酯的酶，因此CE 16∶1/16∶0比的转变可能是由于SCD1活性的变化所致。此外，PNPLA3的减少降低SCD1活性，这随后导致掺入胆固醇酯中的CE 16∶1/16∶0比降低。因此，PNPLA3肝脏水平可能通过这些途径中的一种或几种调节SCD1活性。

因此，本披露涉及用于测量PNPLA3表达的生物标记CE 16∶1/16∶0比以及在治疗与PNPLA3相关的疾病中使用CE 16∶1/16∶0比的方法。此外，该新颖生物标记将允许对在与PNPLA3相关的疾病的治疗中使用的靶向PNPLA3核酸的化合物进行剂量调整，这可以允许对将治疗与PNPLA3相关的疾病的患者进行最佳治疗。