[发明专利]一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法

说明书

提供一种如式Ⅵ所示化合物及其中间体的制备方法，利用该方法可高效、便捷、安全的制备得到式Ⅵ所示化合物，显著提高终产品式Ⅵ所示化合物的纯度。

技术领域

本发明涉及一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法。

背景技术

精神分裂症是所有精神疾病中最严重，危害最大的一种疾病，全球发病率约为1～2％。精神分裂症患者终生患病率为0.7～0.8％，与性别，种族，或社会界限没有明显相关性，同时死亡率比一般人群高出2～3倍。最新研究显示，精神疾病的社会负担在中国疾病中排名居首，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等疾患。

专利WO2017084627A公开一种作用于多巴胺D₂、5-HT_1A和5-HT_2A受体的化合物及其制备方法，具有良好的抗神经类疾病活性的作用，其化合物结构如下所示：

但是，该专利公开的制备方法存在反应物料毒性较大，反应时间过长，杂质含量高，纯度较低，工业化规模生产难度大，环境污染严重等诸多缺陷，为此本发明提供一种新的合成思路和路线，整个工艺大大减少了反应时长，避免苛刻反应条件，工艺可操作性强，有利于工业生产需要，降低环保压力；另外，因反应条件改变，能够减少杂质产生，减轻终产品的纯化难度和成本。

发明内容

本发明提供一种制备式Ⅵ所示化合物及其关键中间体(式Ⅲ、式Ⅳ及式Ⅴ所示化合物)的制备方法，

其中X₁选自氟或氯，n选自1～3之间的任意整数。

本发明提供一种如式Ⅴ所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在催化剂、碱性物质和有机溶剂存在的条件下，式Ⅳ所示化合物与式(1)所示化合物反应得到式Ⅴ所示化合物，

其中n选自1～3之间的任意整数；所述催化剂选自鎓盐类相转移催化剂；所述碱性物质选自碳酸盐。

在本发明的一个实施例方案中，n为1或2。

在本发明的一个实施例方案中，所述鎓盐类相转移催化剂选自四丁基溴化铵(TBAB)、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、三辛基氯化铵(TCMAC)或十六烷基三甲基溴化铵(CTMAB)，优选为TEBA。

在本发明的一个实施例方案中，所述碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钾。

在本发明的一个实施例方案中，所述有机溶剂选自腈类或酮类。本发明的一个实施例方案中，所述腈类优选乙腈，所述酮类选自丙酮、2-丁酮、戊-2-酮、戊-3-酮、己-2-酮或己-3-酮，优选丙酮。

在本发明的一个实施例方案中，为了达到充分反应的目的，且能达到较好的收率，所述式Ⅳ所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔比可以为1:1～1:4，优选1:2或1:3；所述式Ⅳ所示化合物与碳酸钾的摩尔比选自1:1～1:5，优选1:2或1:3；所述式Ⅳ所示化合物与催化剂的摩尔比选自50:1～20:1，优选35:1～25:1，进一步的，所述催化剂选自TEBA。

在本发明的一个实施例方案中，为了使反应能够彻底进行，上述由式Ⅳ所示化合物与式(1)所示化合物制备得到式Ⅴ所示化合物的反应时间选自4～7个小时，优选6个小时；反应温度选自50～80℃，优选50～70℃。

在本发明的一个实施例方案中，所述式(1)所示化合物优选为：

当本发明之式(1)所示的化合物为1-溴-3-氯丙烷时，惊奇的发现，能显著减少终产物中杂质的含量，终产物的纯度得到显著提高。