[发明专利]用于促进肠道屏障愈合的组合物和方法

说明书

一种组合物及相关的封装物和方法，其用于(i)促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的胃肠道屏障愈合，和/或(ii)维持患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和小肠中的缓解。该组合物含有有效量的6'‑唾液乳糖(6'‑SL)和乳‑N‑四糖(LNT)的组合。

技术领域

本发明总体上涉及用于促进非婴儿人的上肠道和小肠中的胃肠道屏障愈合的组合物和方法。

背景技术

上肠道和小肠中的胃肠道屏障炎症是许多胃肠道病症的共同特征。病症包括食道炎症、乳糜泻疾病、克罗恩病(CD)和化学疗法诱导的溃疡。在慢性病例中，炎症会导致肠道屏障受损，需要修复肠道屏障。

食道炎症通常是由胃内容物上升到食道的胃肠反流引起的。当病症发展为慢性时，会发生食道黏膜损伤并出现诸如食道炎、食道狭窄和巴雷特食管等并发症。慢性时，治疗选项包括改变生活方式和药物治疗，诸如抗酸剂、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂和促动力药。长期使用这些药物会产生副作用。

乳糜泻疾病是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响小肠。乳糜泻疾病是由对麸质的反应引起的，麸质是在小麦和其他谷物(诸如大麦和黑麦)中发现的一组蛋白质。这种疾病通常发生在有遗传倾向的人身上。接触麸质后，异常的免疫反应可能会导致小肠发生炎症反应。这可能最终导致小肠内壁的绒毛缩短，从而影响营养物质的吸收，经常导致贫血。目前，唯一有效的治疗方法是严格的无麸质饮食。这通常导致肠粘膜的恢复和并发症风险的降低。然而，坚持终生无麸质饮食的需要会显著影响患者的生活质量。

克罗恩病是一种长期病症，会导致小肠和大肠消化系统内壁发炎，最终导致肠道屏障的结构损伤。其特征在于缓解期和复发期交替出现。一般而言，治疗遵循逐步的方法，其中第一步是给药5-氨基水杨酸盐，这是局部作用的抗炎药。如果患者对5-氨基水杨酸盐没有反应，则第二步通常是皮质类固醇，这往往会迅速缓解症状并显著减少炎症(Ford等人，Am.J.Gastroenterol.106,590(2011))。如果口服皮质类固醇治疗失败，则第三步通常是免疫调节剂或抗TNF治疗。抗TNF单克隆抗体疗法非常有效，至少在最初是如此。特别地，抗TNF-α抗体阿达木单抗、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)和英夫利昔单抗(infliximab)对诱导缓解有效。

一般而言，主要目标是尽快让患者戒掉类固醇，以防止这些药物的长期副作用。类似地，患者会暴露于抗TNF治疗的副作用，诸如感染、结核病再激活、过敏反应、皮肤病、脱髓鞘疾病和狼疮样自身免疫。出于这一原因，这些疗法通常只用于重症患者，或预后不良的中度患者。

直到最近，大多数治疗均集中在诱导临床缓解和减轻症状上。然而，粘膜愈合最近已成为关键的治疗目标(Neurath等人，Gut61,1619(2012))，特别是在克罗恩病中。粘膜愈合意指溃疡的可见消退(Froslie等人，Gastroenterology 133,412(2007))。与常规治疗目标相比，粘膜愈合与更有效的疾病控制、更频繁的无类固醇疾病缓解、更低的住院率和手术率以及更高的生活质量相关。尽管特别适用于克罗恩病，但粘膜愈合适用于肠道的所有慢性炎症。

由于许多疗法的副作用特性，已尝试用营养组合物治疗患有炎症性胃肠病的患者。实例包括含有酪蛋白衍生的TGF-β(WO2014/020004)、低聚半乳糖(WO 2013/016111)、增强粘蛋白相关联的蛋白表达的人乳寡糖(WO 2013/032674)和用于促进粘膜愈合的人乳寡糖(WO2016/66174)的营养组合物。已提出了另外的人乳寡糖用于管理诸如情绪障碍、代谢问题等与肠道屏障功能破坏相关联的病症(WO2017/46711和WO2017/71716)。这些使用人乳寡糖的方法大多固有地集中于大肠的炎症病症，因为有益作用通过肠道微生物群和相关代谢物(例如丁酸盐)或与结肠细胞的相互作用来介导。人们普遍认为，人乳寡糖主要调节大肠中的肠道微生物群。

因此，仍然需要促进患有慢性胃肠病症的非婴儿人的上肠道和小肠中的胃肠道屏障愈合的方法，这些方法有效且安全，并且副作用很小或没有副作用。

发明内容