[发明专利]表达嵌合抗原受体的黏膜相关不变T(MAIT)细胞

说明书

本发明总体上涉及免疫治疗，特别是用于治疗癌症、传染病或自身免疫疾病的免疫治疗。更具体地，本发明涉及表达嵌合抗原受体(CAR)的黏膜相关不变T(MAIT)细胞，其中，所述MAIT细胞对于待治疗的受试者是同种异体的。

技术领域

本发明涉及免疫治疗，特别地，涉及用于治疗癌症、传染病或自身免疫疾病的免疫治疗。更具体地，本发明涉及一种表达嵌合抗原受体(CARs)的黏膜相关不变的T细胞(MAIT)。

背景技术

使用表达嵌合抗原受体(CAR-T)T细胞免疫治疗在白血病的治疗中已显示出显著的临床效果，并且是治疗癌症和其他疾病如感染或自身免疫性疾病的最有希望的新策略之一。迄今为止，常用的CARs中最成功的是以CD19为靶点的CARs，它为复发性或难治性血液系统恶性肿瘤患者提供了完全缓解的前景。CAR-T细胞治疗是一种免疫治疗，通过对淋巴细胞进行基因修饰来表达可识别特定抗原的CAR。抗原识别后，这些修饰的T细胞通过信号域激活，将它们转化为有效的细胞杀手。目前的临床方案主要利用通过血液分离从患者身上收集的自体T细胞，经过进行基因修饰来表达CAR，并在体外培养以扩增细胞数量，最后重新注入同一位患者。这种方法需要特定于患者的细胞制造，这不可避免地导致最终细胞产品中患者与患者之间存在差异，并且效力和安全性也各不相同。这种基于自体细胞转移的方法还有其他缺点，例如生产时间(单采血和再次输注之间大约2个月)。由于某些患者面临紧急情况，因此这种延迟很关键。此外，患病患者的免疫细胞功能可能很差或数量很少，因此，使用患者自身淋巴细胞的这种治疗既昂贵又费时，并且不适合CAR T细胞的广泛使用。

综上所述，需要开发一种免疫治疗，其中可以预先制造第三方同种异体细胞，对其进行详细表征，并可立即施用于患者。然而，使用同种异体细胞(即从相同物种的不同个体获得的细胞)增加了一些困难。特别地，同种异体细胞在宿主与移植物排斥(HvG)的过程中很容易被受体的免疫细胞排斥，从而限制了它们的功效。更重要的是，同种异体细胞可能引发移植物抗宿主病(GvHD)。实际上，同种异体T细胞保留其内源性T细胞受体(TCR)，该受体可以将宿主组织识别为异物，从而导致GVHD，这可能引起严重的组织损伤和死亡。当前的方法在于产生通用的CAR-T细胞，其中内源性TCR基因失活(Qasim et al.,Sci Transl Med.,2017Jan 25,9(374))。其他策略是基于使用不易产生同种反应性的免疫细胞群体，例如缺乏内源性TCR的CAR-NK细胞或CAR-NKT细胞((Rotolo et al.,Cancer Cell.2018Oct 8；34(4):596-610)。但是，人体血液中存在NKT细胞的频率非常低(0.01-0.5％)。

因此，仍然需要替代和/或改进的基于异体CAR-T细胞的免疫治疗。

发明内容

本发明提供了表达嵌合抗原受体(CAR)的黏膜相关不变T(MAIT)细胞，其用于治疗受试者的癌症、免疫疾病或感染性疾病，其中所述MAIT细胞对于所述受试者是同种异体的。在一个具体实施方案中，表达嵌合抗原受体(CAR)的MAIT细胞用于治疗癌症。

癌症可以是血液系统恶性肿瘤。在另一个具体实施方案中，癌症可以是实体瘤，优选地，所述癌症选自由乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌和肺癌组成的组。

一方面，将CAR-MAIT细胞施用于免疫受损的受试者，特别地，所述CAR-MAIT细胞将在受试者免疫受损调理治疗后施用。所述调理治疗可以包括化学治疗、放射治疗和/或淋巴清除抗体。

在一个具体的实施方案中，所述疾病是血液系统恶性肿瘤。在该实施方案中，优选地，所述CAR-MAIT细胞在造血干细胞(HSC)移植之前或在造血干细胞(HSC)移植之后施用。

在一个具体的实施方案中，所述癌症是处于微小残留疾病(MRD)阶段的血液系统恶性肿瘤，例如白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。优选地，所述MAIT细胞表达与肿瘤相关抗原(TAA)特异性结合的CAR。