[发明专利]烟酰核苷及其衍生物的晶型，及其制备方法

说明书

本公开提供了烟酸核苷的晶型II、烟酸核苷三乙酸酯的晶型II，及其制备方法。在一个实施例中，本公开涉及烟酰核苷、其衍生物或其盐、水合物、溶剂化物或前药的晶型。在另一个实施例中，本公开涉及能够有效生产烟酰核苷、其衍生物或其盐、水合物、溶剂化物或前药的晶型的合成序列或工艺。

技术领域

本公开涉及烟酰核苷和还原型烟酰核苷、其修饰的衍生物、其磷酸化类似物和其腺苷二核苷酸轭合物、其晶型和用于制备其的合成方法，所述合成方法包括通过基于溶剂的方法处理试剂、液体辅助混合、铣削、研磨、溶剂辅助研磨、挤出和/或重结晶。

背景

维生素B3和其他B-维生素(如硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)和吡哆醇(维生素B6))是以其辅酶形式从食品中提取的。在消化期间，这些辅酶被分解代谢成自由循环的维生素，然后将其被动地或主动地跨膜运输，并在细胞内捕获至它们各自的辅助因子。哺乳动物完全依赖维生素B1的膳食来源，并且重度依赖维生素B2、B3和B6的膳食供应。值得注意的是，维生素B1和维生素B3的急性缺乏影响相同的器官，如果不治疗会产生相同的结果：痴呆和死亡。诸如糖尿病和肥胖症、酗酒、高脂肪饮食以及疗法影响营养的病症可能会影响这些维生素的适当吸收。

膳食维生素B3(其涵盖烟酰胺(“Nam”或“NM”)、烟酸(“NA”)和烟酰胺核苷(“NR”))是辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)、其磷酸化母体(“NADP⁺”或“NAD(P)⁺”)、及其各自的还原形式(分别为“NADH”和“NADPH”)的前体。

真核生物可以经由犬尿氨酸途径从色氨酸从头开始合成NAD⁺。参见W.A.Krehl等人，Growth-retarding Effect of Corn in Nicotinic Acid-Low Rations and itsCounteraction by Tryptophane[玉米在烟酸低配比下的生长迟缓效应及其通过色氨酸的拮抗作用]，101Science[科学]489(1945)；Gunther Schutz和Philip Feigelson，Purification and Properties of Rat Liver Tryptophan Oxygenase[大鼠肝脏色氨酸加氧酶的纯化及性质]，247J.Biol.Chem.[生物化学杂志]5327(1972)；这些文献各自通过引用以其全文结合于此。犬尿氨酸途径是从色氨酸起源的从头途径。通过色氨酸2,3-加双氧酶(“TDO”)、吲哚胺2,3-加双氧酶(“IDO”)、犬尿氨酸甲酰胺酶(“KF酶”)、犬尿氨酸3-羟化酶(“K3H”)、犬尿氨酸酶和3-羟基蒽基酯3,4-加双氧酶(3-hydroxyanthranylate 3,4-dioxygenase)(“3HAO”)的顺序酶促作用，色氨酸(“Trp”)被转化为喹啉酸(“QA”)。参见Javed A.Khan等人，Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as anattractive target for drug discovery[烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢作为药物发现的有吸引力的目标]，11Expert Opin.Ther.Targets[关于治疗目标的专家意见]695(2007)，通过引用以其全文结合于此。通过喹啉磷酸核糖基转移酶(“QAPRT酶”)的作用将喹啉酸(QA)转化为烟酸单核苷酸(“NaMN”)。参见Khan等人，2007。