[发明专利]脂质纳米颗粒制剂

说明书

本发明提供了某些特定的脂质纳米颗粒，所述脂质纳米颗粒包含：(a)一种或多种核酸分子；(b)胆固醇；(c)DSPC；(d)PEG‑C‑DMA；以及(e)阳离子脂质；以及包含所述脂质纳米颗粒的药物组合物。所述脂质纳米颗粒和药物组合物特别可用于将核酸如siRNA或mRNA递送至患者(例如，人)或细胞。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求2018年11月9日提交的美国申请序列号62/758,088的优先权权益，所述申请以引用的方式并入本文。

背景技术

脂质纳米颗粒(LNP)是生物活性化合物(如治疗性核酸、蛋白质和肽)的有效药物递送系统，所述化合物否则是细胞不可渗透的。基于核酸的药物(其包括大核酸分子，例如体外转录的信使RNA(mRNA)以及与信使RNA或基因相互作用的较小的多核苷酸)必须被递送至适当的细胞区室以便有效。例如，双链核酸，如双链RNA分子(dsRNA)(包括例如siRNA)受到它们的物理化学性质的不利影响，所述物理化学性质使得它们是细胞不可渗透的。递送至适当的区室后，siRNA通过称为RNA干扰(RNAi)的高度保守的调控机制阻断基因表达。通常，siRNA的尺寸较大，分子量范围为12-17kDa，并且由于其磷酸主链具有多达50个负电荷而具有高度阴离子性。此外，两条互补的RNA链形成刚性螺旋。这些特征导致了siRNA较差的“类药物”性质。当静脉内施用时，siRNA迅速从体内排出，典型的半衰期在仅10分钟的范围内。此外，siRNA被血液和其他体液或组织中存在的核酸酶快速降解，并且已显示出在体外和体内刺激强烈的免疫应答。参见例如，Robbins等人,Oligonucleotides 19:89-102,2009。mRNA分子受到类似的不可渗透性、脆性和免疫原性问题不利影响。(WO2016/118697)

脂质纳米颗粒制剂具有改进的体内核酸递送。例如，此类制剂显著降低了实现体内靶标敲低所需的siRNA剂量。参见Zimmermann等人,Nature 441:111-114,2006。通常，此类脂质纳米颗粒药物递送系统是包含阳离子脂质、辅助脂质和含有聚乙二醇的脂质的多组分制剂。带正电荷的阳离子脂质与阴离子核酸结合，而其他组分支持脂质纳米颗粒的稳定自组装。

已经致力于提高脂质纳米颗粒制剂的递送功效。许多此类努力旨在开发更合适的阳离子脂质。参见例如，Akinc等人,Nature Biotechnology 26:561-569,2008；Love等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107:1864-1869,2010；Baigude等人,Journal of ControlledRelease 107:276-287,2005；Semple等人,Nature Biotechnology 28:172-176,2010。尽管做出了这些努力，但仍然需要含有脂质纳米颗粒的制剂，所述制剂在施用后提供高效力并且使施用较低剂量的核酸成为可能。

发明内容

本发明提供某些特定的脂质纳米颗粒和包含所述脂质纳米颗粒的药物组合物。所述脂质纳米颗粒和药物组合物特别适用于向患者(例如人)或细胞递送核酸。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了本发明的脂质纳米颗粒，其为包含以下的脂质纳米颗粒：

(a)一种或多种核酸分子；

(b)胆固醇；

(c)DSPC；

(d)PEG-C-DMA；以及

(e)下式的阳离子脂质：

或其盐，其中PEG-C-DMA、阳离子脂质、胆固醇和DSPC占总脂质的摩尔百分比如下：

PEG-C-DMA：约1.5；

阳离子脂质：约50.0；

胆固醇：约38.5；以及