[发明专利]包括三阴性形式的乳腺癌的治疗

说明书

本发明涉及医学、化学和制药工业领域，具体涉及用于治疗乳腺癌的药物。本发明特别涉及3‑O‑氨磺酰氧基‑7β‑甲基‑D‑增‑6‑氧杂‑8α‑雌‑1,3,5(10)‑四烯‑17a‑酮作为抗癌试剂的用途，用于包括三阴性乳腺癌的乳腺癌的单药治疗和辅助治疗，以及用于生产所述试剂的方法。

技术领域

本发明属于医学、化学和制药业的领域，具体涉及用于治疗乳腺癌的药物。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的肿瘤疾病[Parkin D.M.,Bray F.,Ferlay J.,Pisani P.,CA Cancer J.Clin.,2005,vol.55,p.74-108]。根据世界卫生组织(WHO)的数据，每年全球乳有209万例患者，每年因乳腺癌而死亡的女性人数则为62.7万[http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer]。

此部位肿瘤的相当一部分是受雌激素的影响而产生的[Yue W.,Yager J.D.,WangJ.-P.,Jupe E.R.,Santen R.J.,Steroids,2013,vol.78,p.161-170.]。免疫组织化学分析揭示了表达雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和HER2NEU蛋白质(其使癌具有“赫赛汀敏感性”)受体的乳腺癌。相当一部分肿瘤中带有ER、PR和/或HER2NEU 3+。如果某类型的肿瘤中不带有ER、PR，同时不具有赫赛汀敏感性(ER0，PR0，HER2NEU 0-1)，就会被判定为三阴性型(ER-/PR-/HER-2-)。这是最致命的乳腺癌之一，因为它没有可抑制其生长的标靶。目前，世界上还没有治疗此型癌的有效药物。

雌激素通过血液循环以硫酸酯的形式积累在肿瘤中，这些硫酸酯无法与雌激素受体结合，但在转化为游离激素后，它们激活了肿瘤的生长。因此，一种有希望的治疗策略是采用阻碍肿瘤中游离激素的形成的抑制剂。

他莫昔芬是一种属于选择性雌激素受体调节剂的药物，它可以阻断雌激素对于包括胸组织在内的激素依赖性组织的影响。无论是对绝经前还是绝经后的妇女，他莫昔芬都是一种激素治疗的标准。由于施用他莫昔芬而产生的最典型的副作用包括：增加静脉血栓形成的风险，加重心血管疾病(包括心绞痛发作)的病程，促进子宫内膜肿瘤(包括息肉和子宫内膜癌)以及子宫纤维瘤的发展。他莫昔芬同样具有肝毒性。根据戈登·阿米顿(GordonAmidon)等在1995年提出的生物药剂学分类系统(BCS)，他莫昔芬属于第二类，代表着低溶解性和高渗透性的药物。

芳香酶抑制剂已经被证明比他莫昔芬更有效。目前，来曲唑和阿那唑等芳香酶抑制剂已经被用于这一领域。它们被BCS系统归属为第一类，也就是具有高溶解度和高渗透性的药物。芳香酶抑制剂的副作用包括骨质疏松症、潮热和头疼。

除上述外，类固醇硫酸脂酶也是一个备受关注的课题，因其能从雌酮硫酸酯的的大池中局部间质生成雌激素。类固醇硫酸脂酶催化雌酮硫酸酯水解产生雌酮，以及催化脱氧表雄酮(DHEA)硫酸酯产生脱氧表雄酮(Dibbelt I.,Biol.Chem.,Hoppe-Seyler,1991,vol.372,p.173-185.；Stein C.,J.Biol.Chem.,1989,vol.264,p.13865-13872.)。

最著名的类固醇硫酸脂酶抑制剂是EMATE——雌酮氨基磺酸酯(Ahmed S.,Curr.Med.Chem.,2002,vol.9,no.2,p.263-273.)。然而，它有一个明显的缺点。伴随着自由配体的释放，具有氨基磺酸基的雌酮硫酸脂酶抑制剂会导致不可逆的酶失活[HowarthN.M.,Purohit A.,Reed M.J.J.Med.Chem.,1994,vol.37,p.219-221.]。特别是，虽然雌酮氨基磺酸酯抑制了雌酮硫酸酯酶，但释放的游离激素会导致强烈的亲子宫活性的出现[Shields-Botella J.et al.,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,2003,vol.84,p.327-335.]。