[发明专利]白细胞免疫球蛋白样受体2中和性抗体

权利要求书

1.一种单克隆抗体或抗体片段，其与人ILT2多肽结合，其用于治疗尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌或卵巢癌，其中所述抗体或抗体片段：

(a)结合以下：(i)由SEQ ID NO:55中所示的序列定义的所述ILT2多肽的氨基酸残基的区段内的表位；或(ii)由SEQ ID NO:56中所示的序列定义的所述ILT2多肽的氨基酸残基的区段内的表位，

(b)能够增强NK细胞在细胞毒性测定中的细胞毒性，在所述细胞毒性测定中，表达ILT2的NK细胞从人类供体纯化并且与在其表面表达HLA-G多肽的靶细胞一起温育，并且

(c)不与野生型人ILT1、ILT4、ILT5或ILT6蛋白中的任何一个结合。

2.一种单克隆抗体或抗体片段，其与人ILT2多肽结合，其用于治疗尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌或卵巢癌，其中所述抗体或抗体片段不抑制可溶性人ILT-6蛋白与HLA I类分子的结合，并且其中所述抗体或抗体片段能够增强NK细胞在细胞毒性测定中的细胞毒性，在所述细胞毒性测定中，表达ILT2的NK细胞从人类供体纯化并且与在其表面表达HLA-G多肽的靶细胞一起温育。

3.一种单克隆抗体或抗体片段，其与人ILT2多肽结合并且能够增强NK细胞在细胞毒性测定中的细胞毒性，在所述细胞毒性测定中，表达ILT2的NK细胞从人类供体纯化并且与在其表面表达HLA-G多肽的靶细胞一起温育，其中所述抗体不与野生型人ILT1、ILT4、ILT5或ILT6蛋白中的任何一个结合，并且其中所述抗体结合以下：(i)由SEQ ID NO:55中所示的序列定义的所述ILT2多肽的氨基酸残基的区段内的表位；或(ii)由SEQ ID NO:56中所示的序列定义的所述ILT2多肽的氨基酸残基的区段内的表位。

4.根据权利要求1到3所述的抗体或供使用的抗体，其中所述抗体进一步包括被修饰以消除与人CD16A多肽的结合的人Fc结构域，任选地其中所述人Fc结构域被修饰以降低与人CD16A、CD16B、CD32A、CD32B和CD64多肽的结合。

5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或供使用的抗体，其中所述抗体与包括抗体12D12、26D8或18E1中的任何一个抗体或抗体2A8A、2A9、2C4、2C8、2D8、2E2B、2E2C、2E8、2E11、2H2A、2H2B、2H12、1A10D、1E4B、3E5、3E7A、3E7B、3E9B、3F5、4C11B、4E3A、4E3B、4H3、5D9、6C6或48F12中的任何一个抗体的重和轻链CDR或重和轻链可变区的抗体竞争与SEQ IDNO:1的ILT2多肽结合。

6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或供使用的抗体，其中所述抗体与具有SEQID NO:46的氨基酸序列的膜锚定单结构域ILT2蛋白结合，但不与具有SEQ ID NO:47、48或49的氨基酸序列的膜锚定结构域ILT2蛋白中的任何一个结合。

7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或供使用的抗体，其中所述抗体与具有SEQID NO:49的氨基酸序列的膜锚定单结构域ILT2蛋白结合，但不与具有SEQ ID NO:46、47或48的氨基酸序列的膜锚定结构域ILT2蛋白中的任何一个结合。

8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或供使用的抗体，其中所述抗体能够抑制ILT2多肽与在细胞的表面表达的HLA-G和/或HLA-A2多肽之间的相互作用。

9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述细胞毒性测定是4小时体外⁵¹Cr释放细胞毒性测定，在所述细胞毒性测定中，表达ILT2的NK细胞从人类供体纯化并且与在其表面表达HLA-G的靶细胞一起温育。

10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体或供使用的抗体，其中所述细胞毒性测定评估NK细胞的表面处的活化标志物CD137的增加。