[发明专利]α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂在审
| 申请号： | 201980088947.3 | 申请日： | 2019-11-19 |
| 公开（公告）号： | CN113302189A | 公开（公告）日： | 2021-08-24 |
| 发明（设计）人： | R·佩里恰里;P·里西奥;N·贾奇;F·德弗兰克 | 申请（专利权）人： | TES制药有限责任公司 |
| 主分类号： | C07D409/14 | 分类号： | C07D409/14;C07D409/04;C07D401/12;C07D213/85;A61P3/00;A61P13/12;A61K31/4412 |
| 代理公司： | 北京坤瑞律师事务所 11494 | 代理人： | 封新琴 |
| 地址： | 意大利*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 氨基 羧基 己二烯二酸半醛去 羧酶 抑制剂 | ||
1.一种由式(II)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中：
X为H、S、SR2、NR2、NR2R2'、O、OH、ORh、F、Br或Cl；
W为N或C；
(i)当W为N时，则：L为-(C(R5)2)mCH＝CH(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-环丙基-、-(C(R5)2)mY1CH＝CH-、-(C(R5)2)mNR3C＝(O)(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)m苯基(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)m吡啶基(C(R5)2)p-或-(C(R5)2)m噻吩基(C(R5)2)p-；
(ii)当W为C时，则：L为-(C(R5)2)mCH＝CH(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)o-、-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)mY1CH＝CH-、-(C(R5)2)mC＝(O)(CH2)p-、-(C(R5)2)mC＝(O)O(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)mC＝(O)NR3(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)mNR3C＝(O)(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)m苯基(C(R5)2)p-、-(C(R5)2)m吡啶基(C(R5)2)p-或-(C(R5)2)m噻吩基(C(R5)2)p-；
Y1为O、NR4或S(O)q；
各Y2独立地为O、NH或S；
R1为不存在、C6-C10亚芳基、杂亚芳基或C3-C8亚环烷基，其中所述杂亚芳基包括一个或两个5元至7元环及1至4个选自N、O及S的杂原子，且其中所述C6-C10亚芳基、杂亚芳基及C3-C8亚环烷基任选经一至两个Re取代；
R2为H或C1-C4烷基；
R2'为H、C1-C4烷基或C3-C7环烷基；或
R2及R2'与其所连接的氮原子一起形成3元至7元杂环烷基环，其包括1至3个另外选自N、O及S的杂原子；
R3为H或C1-C4烷基；
R4为H或C1-C4烷基；
各R5在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
各R6在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R7为H、A、B或C；
A为-(C(R6)2)rCO2Rx、-Y2(C(R6)2)rCO2Rx、-(C(R6)2)r四唑、-(C(R6)2)r恶二唑酮、-(C(R6)2)r四唑酮、-(C(R6)2)r噻二唑醇、-(C(R6)2)r异恶唑-3-醇、-(C(R6)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(R6)2)rS(O)2OH、-(C(R6)2)rC(O)NHCN或-(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中-(C(R6)2)r四唑、-(C(R6)2)r恶二唑酮、-(C(R6)2)r四唑酮、-(C(R6)2)r噻二唑醇、-(C(R6)2)r异恶唑-3-醇任选经C1-C6烷基取代，
B为-(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4烷基、-O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4烷基、-Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg'、-Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg'、-(C(R6)2)rC(O)NRgRg'、-(C(R6)2)rS(O)2NRgRg'、-(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2NRgRg'、-(C(R6)2)rCO2Ri、-(C(R6)2)rNH2CO2Rx、-(C(R6)2)rP(O)(ORx)2、-O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2、-(C(R6)2)rS(O)2OH、-O(C(R6)2)rS(O)2OH、-(C(R6)2)rP(O)2ORx或-O(C(R6)2)rP(O)2ORx，
C为-(CH2)rCN、-(CH2)sOH、卤素、-(C(R6)2)rC6-C10芳基、-(C(R6)2)rS-C6-C10芳基、-(C(R6)2)r杂芳基、-O(C(R6)2)r杂芳基、-O(C(R6)2)r杂环烷基、-O(C(R6)2)rOH、-ORy、-(C(R6)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4烷基，其中所述芳基及杂芳基经一至三个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素及OH，且其中所述杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rc为H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、卤素、-CN、-ORx或-CO2Rx；
Rd为甲基、CF3、CRfF2、-(C(R6)2)tC6-C10芳基、-(C(R6)2)t-5元或6元杂芳基、-(C(R6)2)t-5元或6元环烷基、任选经取代的C6-C10芳基、任选经取代的5元或6元杂芳基或任选经取代的5元或6元环烷基；
各Re在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤烷基、-NHRz、-OH或-CN；
Rf为不存在、H或甲基；
Rg为H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rg'为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、包括1至3个选自N、O及S的杂原子的4元至7元杂环烷基环、C6-C10芳基或包括1至3个选自N、O及S的杂原子的5元至7元杂芳基，其中所述烷基任选经一或多个独立地选自卤素及-OH的取代基取代，且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基及杂芳基任选经一或多个独立地选自C1-C6烷基、卤素及-OH的取代基取代；
Rh为H、C1-C4烷基或包括1至3个选自N、O及S的杂原子的3元至7元杂环烷基环，其中所述烷基任选经一或多个各自独立地选自以下的取代基取代：NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基及C(O)NH2；且其中所述杂环烷基任选经一或多个各自独立地选自C1-C6烷基及C1-C6卤烷基的取代基取代；
Ri为(i)-(CH2)sOC(O)C1-C6烷基，其中所述烷基经一或多个NH2取代；(ii)(CH2CH2O)nCH2CH2OH；或(iii)C1-C6烷基，其经一或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH及包括1至3个选自O、N或S的杂原子的4元至7元杂环烷基；
Rj为不存在、H、C1-C6烷基或-CN；
各Rx在每次出现时独立地为H、C1-C6烷基或C6-C10芳基；
各Ry及Rz独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤烷基；
各m、p、q、r及t独立地为0、1或2；
n为0、1、2或3；
s为1或2；
o为0、1、2、3或4；及
表示单键或双键；及
其限制条件为
当X为O；Rf为H；W为C；Rj为-CN；L为-SCH2-；R1为亚苯基或吡啶时，则R7不为-COOH；
当X为O；Rf为H；W为C；Rj为-CN；L为-SCH2-；R1为亚苯基或吡啶；且R7为四唑时，则Rc不为H；
当X为O；Rf为H；W为C；Rj为-CN；L为-S-C(R5)2或-SCH2CH2-；R1不存在时，则R7不为COOH或四唑；
当X为O；Rf为H；W为N；Rj不存在；Rd为甲基、任选经取代的5元至10元芳基、任选经取代的5元或6元杂芳基、或任选经取代的5元或6元环烷基；L为-SCH2-或-OCH2-；且R1为亚苯基时，则R7不为-COOH、-CH2COOH、及
当X为O；Rf为H；W为N；Rj不存在；L为-NHCH2-、-CH2NH-或-NH-C(O)-；且R1为亚苯基时，则Rd不为苯基。
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