[发明专利]LPL-GPIHBP1融合多肽

说明书

本披露涉及包含脂蛋白脂肪酶(LPL)和糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(GPIHBP1)的融合多肽。本披露还涉及此类融合多肽在治疗诸如家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)等疾病中的用途。

技术领域

本披露涉及包含脂蛋白脂肪酶(LPL)和糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(GPIHBP1)的融合多肽。本披露还涉及此类融合多肽在治疗诸如家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)等疾病中的用途。

背景技术

家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)是一种由脂蛋白脂肪酶(LPL)缺陷引起并且特征在于异常高水平的血浆甘油三酯(TG)的罕见遗传性障碍。FCS患者表现为儿童期发病的严重高甘油三酯血症(1,000mg/dL)、腹痛发作、复发性急性胰腺炎(AP)、发疹性皮肤黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾大。AP是FCS的频繁且严重的表现(Davidson等人,2018,J.Clin.Lipidol[临床血脂学杂志],12(4):898-907.e2)。AP的风险随TG水平增加而逐渐增加(Nawaz等人,2015,Am J Gastroenterol[美国胃肠病学杂志]110:1497-1503)。高脂血症性胰腺炎(HTAP)的死亡率可以高达20％-30％(Gubensek等人,2014,PLoS One[公共科学图书馆·综合]9,e102748)。

脂蛋白脂肪酶(LPL)是脂肪酶基因家族成员。LPL是主要由脂肪细胞、骨骼肌细胞和心肌细胞分泌的甘油三酯脂肪酶。LPL折叠是由伴侣分子脂肪酶成熟因子1(LMF1)介导的。LPL分泌到内皮下空间，然后通过糖基磷脂酰肌醇HDL结合蛋白1(GPIHBP1)易位到毛细血管腔。易位后，LPL通过硫酸乙酰肝素蛋白多糖或GPIHBP1栓系到内皮细胞。栓系的LPL催化极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒(CM)中携带的甘油三酯(TG)的水解(Savonen等人,2015,J Lipid Res[脂质研究杂志]56:588-598；Goulbourne等人,2014,Cell Metab[细胞代谢]18:389-396)。由LPL释放的游离脂肪酸被心脏和肌肉组织用作能量来源或被脂肪组织以TG的形式储存。LPL是受激动剂(ApoC2)刺激且受拮抗剂(ANGPTL3、ANGPTL 4、ANGPTL8)抑制的严格受控的酶(He等人,2018,Clin Chim Acta[临床化学学报]480:126-137)。LPL、GPIHBP1、LMF1的功能丧失突变导致LPL缺陷，从而引起血液中富含TG的CM的积累。

已证实尚无特效的经批准的药理学干预可改善高脂血症性胰腺炎(HTAP)的临床病程。用于将TG急剧降低至1000mg/dL来治疗HTAP的治疗选择限于将患者转换为接受低热量肠胃外营养结合支持性护理。如果设备可用，则可以使用血浆置换(Chaudhry等人,2018,Expert Rev Clin Pharmacol[临床药理学专家评论]11:589-598；Gaudet等人,2013,JMedEcon[医学经济学杂志]16:657-666；Valaiyapathi和Ashraf,2017,Curr.Pediatr.Rev.[当代儿科研究]13(4):225-231)，但是这非常昂贵。HTAP的预防也难以实现。FCS患者有很少选择来维持血浆TG低于1000mg/dL以避免腹痛发作和HTAP。此类患者在他们的整个生命中必须限制他们的膳食脂肪少于20g/天或15％的总能量摄入。百分之八十(80％)的FCS患者将这种依从性评价为“非常困难”(Stroes等人,2017,Atheroscler Suppl[动脉粥样硬化增刊]23:1-7)。

发明内容

我们出乎意料地发现当表达为与糖基磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1(GPIHBP1)的融合多肽时，脂蛋白脂肪酶(LPL)维持高比活性，不聚集，在PBS中稳定并且对被ANGPTL4活化有抗性。