[发明专利]吉西他滨的口服活性前药

说明书

本公开包含式(I)化合物：其中R₁、R₂和R₃在本文中定义。还公开了一种用于用这些化合物治疗赘生性疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年11月25日提交的美国临时专利申请第62/771,100号的提交日期的权益，所述美国临时专利申请的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

如下所示，吉西他滨(gemcitabine)是表明对多种实体瘤类型具有活性的嘧啶核苷类似物。继1996年FDA批准后，吉西他滨已成为胰腺癌治疗的护理标准。最近，所述化合物还获批用于治疗非小细胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌和乳腺癌。

吉西他滨的化学结构

目前，吉西他滨通过以下方式施用：每周一次经30分钟以大约1000mg/m²到1250mg/m²的剂量静脉输注，持续至多7周，然后停药一周。通过口服使用吉西他滨可能受限于由于首关代谢(first pass metabolism)引起的不良口服生物利用度。Shipley LA.等人,“吉西他滨和溶瘤脱氧胞苷类似物在小鼠、大鼠和狗中的代谢和处置(Metabolism anddisposition of gemcitabine,and oncolytic deoxycytidine analog,in mice,rats,and dogs)”.《药物代谢与处置(Drug MetabolismDisposition)》.20(6):849-55,1992。此外，当通过口服给药时，吉西他滨会牵涉到引起不良的剂量限制性肠道损伤，在给予167mg/kg、333mg/kg或500mg/kg的单个口服(灌胃)吉西他滨剂量的小鼠中，所述不良的剂量限制性肠道损伤的特征在于肠道的整个长度上粘膜上皮的中度到明显损失(萎缩性肠病)。Horton ND等人,“单剂量口服吉西他滨在小鼠体内的毒性(Toxicity of single-doseoral gemcitabine in mice)”,美国癌症研究协会海报展示(American Association forCancer Research,Poster Presentation),佛罗里达州奥兰多(Orlando,FL),2004年3月27-31日。在先前的小鼠研究中通过静脉内给药实现的相当的暴露未导致死亡或胃肠道毒性。

本领域中报道了用于制备吉西他滨的口服活性前药的方法。2009年，Bender等人报告了吉西他滨的口服活性前药LY2334737，其由于在4-(N)位处存在丙戊酸键而明显不易被CDA降解。基于HCT-116人结肠异种移植物的体内数据，LY2334737已得到进一步开发并且已进入I期临床研究。然而，在2013年对日本患者进行的一项研究中观察到LY2334737QD具有意外的肝毒性之后，终止了研发。

总之，尽管LY2334737对本领域做出了重大贡献，但在此技术领域中，对吉西他滨的口服活性前药的搜寻从未停止。

发明内容

本发明涉及吉他滨口服的新一类活性前药。如上文在吉西他滨化学结构中所示，吉西他滨具有易于进行化学前药衍生化的三个官能团(即，-OH、-OH、-NH₂)。因此，合理地设计了口服活性的三重前药(Triple-Prodrug)，其中使用经典的前体部分(Pro-moiety)同时对吉西他滨的全部三个官能团(即，-OH、-OH、-NH₂)进行衍生化。(在前药设计中，前体部分意指用于修饰母体药物的结构以改善物理化学性质、生物制药性质或药代动力学性质的化学官能团。前体部分通常不具生物活性但具有安全性。)因此，本发明中吉西他滨的口服活性三重前药可以用于治疗患有肿瘤的患者。

本发明提供了式(I)化合物或其N-氧化物或所述式(I)化合物或其N-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药：