[发明专利]针对共生病毒的T细胞导向的抗癌疫苗

说明书

通过加强针对存在于皮肤上的共生HPV的T细胞免疫来治疗和预防皮肤癌的基于免疫的方法。因此，本文提供一种组合物，其包含：(i)多种抗原肽，其各自包含源自来自共生人乳头状瘤病毒的蛋白的9‑30个氨基酸的序列，(ii)多种活的或减毒活的共生人乳头状瘤病毒，(iii)来自共生人乳头状瘤病毒的多种抗原蛋白，优选在病毒样颗粒中，和/或(iv)编码以下的多种核酸：(a)多种抗原肽，其各自包含源自来自共生人乳头状瘤病毒的蛋白的9‑30个氨基酸的序列或(b)来自共生人乳头状瘤病毒的多种抗原蛋白；和任选地，增加对抗原肽的T细胞应答的T细胞佐剂。

优先权要求

本申请要求2018年11月28日提交的美国专利申请序列号62/772,443；2019年4月9日提交的序列号62/831,691；以及2019年10月2日提交的序列号62/909,698的权益。前述的全部内容通过引用并入本文。

联邦资助的研究或开发

本发明是由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号OD021353在政府支持下完成的。美国政府享有本发明的某些权利。

技术领域

通过加强针对存在于皮肤上的共生HPV的T细胞免疫来治疗和预防皮肤癌的基于免疫的方法。

背景技术

非黑色素瘤皮肤癌，包括鳞状细胞癌(SCC)和基底细胞癌(BCC)，是最常见的癌症类型。⁸尽管紫外线(UV)辐射是皮肤癌的可预防原因，但美国皮肤癌的发病率从1992年到2012年翻了一番。⁹皮肤癌导致显著的病态，包括溃疡和毁容。重要的是，在包括实体器官移植受者(OTR)的免疫抑制患者中，SCC的死亡率与黑色素瘤的死亡率相似。^10-12除了副作用以外，目前的皮肤癌治疗还代表着升高的公共健康负担，美国总年度费用超过10亿美元。¹³

发明内容

免疫抑制增加病毒病因学的癌症的风险。¹其中，非黑色素瘤皮肤癌与β人乳头状瘤病毒(β-HPV)相关，尤其是其处于100倍增加的皮肤癌的风险的免疫抑制患者中。^2-5然而，先前的研究未能确定低危型HPV在皮肤癌中的致病作用。这里，我们通过证明抗乳头状瘤病毒免疫抑制免疫活性宿主中的皮肤癌，为这种关联提供了另一种解释：该免疫的丧失而不是共生HPV的致癌作用是免疫抑制患者中皮肤癌风险显著增加的原因。在临床研究中，我们发现，免疫抑制患者中的皮肤癌的解剖学分布与其HPV驱动的疣显著不同，但与免疫活性患者中的皮肤癌的分布相匹配。这种皮肤癌分布模式表明，紫外线(UV)辐射是这两类人群中癌症的主要原因。为了实验研究乳头状瘤病毒对致癌物驱动的皮肤癌的影响，我们克隆了具有小鼠乳头状瘤病毒1型(MmuPV1)的免疫活性野生型(Wt)C57BL/6、FVB和SKH-1小鼠。^6,7具有针对MmuPV1的天然免疫或通过转移自免疫小鼠的T细胞的获得免疫的克隆小鼠与它们未感染的对应物相比，获得针对化学和UV诱导的皮肤癌变的显著保护。25种共生β-HPV的RNA和DNA原位杂交揭露了，与邻近的正常皮肤相比，人皮肤癌细胞中的病毒活性和载量显著丧失。最后，β-HPV E7肽激活分离自正常人皮肤的CD8⁺T细胞。我们的发现揭示了共生病毒的有益作用，并为通过加强对存在于我们所有皮肤上的共生HPV的T细胞免疫以治疗和预防皮肤癌的基于免疫的方法奠定了基础。