[发明专利](S)-N-羟基-2-(2-(4-甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑-5-甲酰胺及其药学上可接受的盐

说明书

本发明涉及化合物(S)‑n‑羟基‑2‑(2‑(4‑甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑‑5‑甲酰胺，其为一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。本发明进一步涉及该化合物用于抑制HDAC同种型的组蛋白去乙酰化活性和治疗组蛋白去乙酰化酶(HDAC)相关疾病的用途。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物和该药物组合物的制备。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年12月10日提交的美国临时专利申请第62/777,600号的权益，其内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及噻唑类化合物、药物组合物以及所述化合物和药物组合物抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)和治疗HDAC相关疾病的用途。

背景技术

癌症是美国的第二大死因。尽管取得了一些突破性进展，降低了死亡率，但是许多癌症仍然难以治疗。此外，随着时间的推移，许多癌症通常对现行的化学疗法产生耐受。典型的疗法如化疗、放疗和手术还引起广泛的不期望的副作用。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一个酶家族，其使已知调节基因转录的组蛋白和非组蛋白去乙酰化。HDAC与各种细胞类型的增殖和分化以及疾病的发病机理有关，所述疾病包括癌症、间质纤维化、自身免疫和炎症疾病以及代谢紊乱。需要新的HDAC抑制剂，和使用这种新的HDAC抑制剂(单独或与其他治疗方式组合)治疗癌症和其他组蛋白去乙酰化酶相关疾病的方法。

新型HDAC抑制剂的外消旋混合物的手性拆分可能增加抑制剂抑制HDAC的能力，改善抑制剂的药代动力学，或两者兼有。然而，获得光学纯对映异构体的手性色谱法存在不确定性，如产率低，并且某些对映异构体在某些溶剂系统中不稳定。手性柱的类型、溶剂系统的组合和梯度等是方法开发过程中的关键变量。需要克服技术挑战并拆分新型HDAC抑制剂的外消旋体。

发明内容

在某些方面，本发明提供(S)-N-羟基-2-(2-(4-甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑-5-甲酰胺

或其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物。

本发明还提供一种用于治疗组蛋白去乙酰化酶(HDAC)相关疾病的药物组合物，其包含：活性成分，其中所述活性成分至少包含第一活性成分，所述第一活性成分选自(S)-N-羟基-2-(2-(4-甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑-5-甲酰胺、N-羟基-2-(2-(4-甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑-5-甲酰胺及其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物；和药学上可接受的载体。

在其他方面，本发明提供一种制备用于治疗组蛋白去乙酰化酶(HDAC)相关疾病的药物组合物的方法，其包括将活性成分与药学上可接受的载体在低于约250℃的热动力学混合器中混合少于300秒，其中所述活性成分至少包含第一活性成分，所述第一活性成分选自(S)-N-羟基-2-(2-(4-甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑-5-甲酰胺、N-羟基-2-(2-(4-甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑-5-甲酰胺及其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物。

在一个方面，(S)-N-羟基-2-(2-(4-甲氧基苯基)丁酰胺基)噻唑-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药或溶剂化物以重量计为第一活性成分的80至100％。

在某些方面，所述活性成分进一步包含第二活性成分。在一个方面，第二活性成分包含DNA甲基转移酶抑制剂、溴结构域抑制剂或两者兼有。

在某些实施方案中，第一活性成分、第二活性成分或两者的量为治疗有效量。