[发明专利]有机化合物

说明书

本发明涉及游离形式、或可药用盐形式、和/或如本文所述的基本上纯形式的特定取代的杂环稠合的γ‑咔啉、其药物组合物、及用于治疗涉及5‑HT_2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D1和D2受体信号传导系统的途径的疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请是要求2018年12月17日提交的美国临时申请No.62/780,804的优先权和权益的国际申请，将其通过援引整体并入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及新化合物，即特定取代的杂环稠合的γ-咔啉类，与其相关的新方法和用途，及其药物组合物，如在治疗疾病中的使用方法，所述疾病涉及：5-HT2_A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D1和D2受体信号传导系统的途径，例如以下的疾病或障碍：如焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；情感障碍；和其它精神病学和神经病学病症；以及本发明还涉及与其它活性剂的组合。

发明背景

已知取代的杂环稠合的γ-咔啉类在治疗中枢神经系统障碍中是5-HT₂受体、特别是5-HT_2A和5-HT_2C受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已经作为用于治疗与5-HT_2A受体调节相关的障碍的新化合物公开在美国专利No.6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680和U.S.RE39679中，所述与5-HT_2A受体调节相关的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头部疼痛相关的病症、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。PCT/US08/03340(WO 2008/112280)及其US等同文件US 2010/113781和美国申请序列号10/786,935(公布为US 2004/209864)也公开了制备取代的杂环稠合的γ-咔啉类的方法及其这些γ-咔啉类作为血清素激动剂和拮抗剂在控制和预防中枢神经障碍例如成瘾行为和睡眠障碍中的用途。

此外，WO/2009/145900(及其等同US 2011/071080)公开了特定的取代的杂环稠合的γ-咔啉类在治疗精神病和抑郁障碍的组合以及患有精神病或帕金森病的患者的睡眠、抑郁性障碍和/或心境障碍中的用途。除了与精神病和/或抑郁相关的病症之外，本专利申请公开并要求保护这些化合物以低剂量选择性拮抗5-HT_2A受体而不影响或最低程度影响多巴胺D2受体的用途，从而用于治疗睡眠障碍而没有与多巴胺D2途径的高占用率有关的副作用或与常规镇静-催眠剂(例如，苯并二氮杂)相关的其它途径(例如，GABAA受体)的副作用，包括但不限于药物依赖性的发展、肌肉张力减退、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、关节痛和胸痛。WO 2009/114181(及其等同的US 2011/112105)也公开了制备这些取代的杂环稠合的γ-咔啉类的甲苯磺酸加成盐晶体的方法。

常规的抗抑郁药通常需要数周或数月才能达到其全部效果。例如，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，如舍曲林(Zolloft，Lustral)、依他普仑(Lexapro，Cipralex)、氟西汀(Prozac)、帕罗西汀(Seroxat)和西酞普兰，被认为是抑郁(包括重度抑郁障碍)的一线治疗剂，因为它们对抑郁和焦虑症状的副作用相对轻微，并且具有广泛的作用。然而，SSRI通常不是立即有效，因此不特别适用于抑郁的急性治疗。这种延迟的作用开始增加了自杀行为的风险。苯并二氮杂可用于焦虑的急性治疗，但可能成瘾并具有用药过量的高风险。最近，氯胺酮已被试验作为治疗抗性抑郁、双相性精神障碍和重度抑郁障碍的速效抗抑郁药，但它具有显著的副作用和用药过量的风险，并且它不是口服有效的。