[发明专利]抗ANGPTL3/8复合物抗体和使用所述抗体的方法

说明书

公开了血管生成素样蛋白(ANGPTL)3/8复合物和抗体，其中所述抗体与ANGPTL3/8复合物结合并且由此中和所述ANGPTL3/8复合物。还公开了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体中的本文的一种或多种抗ANGPTL3/8复合抗体。还公开了制备和使用所述药物组合物的方法，尤其是用于增加脂蛋白脂肪酶活性并降低甘油三酯的方法。以此方式，化合物和组合物可以用于治疗脂质代谢相关的和葡萄糖代谢相关的疾病和病症。

本公开总体上涉及生物学和医学，并且更具体地其涉及与人血管生成素样蛋白(ANGPTL)3/8复合物结合并由此中和所述复合物的抗体(Ab)。此Ab可以增加脂蛋白脂肪酶(LPL)活性并且由此可以降低血清甘油三酯(TG)，使得其可以用于治疗脂质代谢相关的和葡萄糖代谢相关的疾病和病症。

ANGPTL是调节许多生理和病理生理过程的蛋白质家族。本文特别关注的是ANGPTL3和ANGPTL8在脂质和葡萄糖代谢中的作用。

证据支持ANGPTL3作为脂蛋白代谢的主要调节剂的作用，并且其可以通过抑制LPL并且抑制内皮脂肪酶(EL)来调节TG清除。参见Chi等人,(2017)《分子代谢(Mol.Metab.)》6:1137-1149。ANGPTL3缺乏、失活或丢失可能导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和TG的水平低。ANGPTL3也可以影响胰岛素敏感性，由此在调节脂质代谢和葡萄糖代谢中发挥作用。参见Robciuc等人,(2013)《动脉硬化、血栓和血管生物学(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)》33:1706-1713。人ANGPTL3的核酸和氨基酸序列是已知的。例如，一种核酸序列可以在NCBI参考序列号NM_014495(SEQ ID NO:1)中找到，并且一个氨基酸序列可以在NCBI参考序列号NP_055310(SEQ ID NO:2)中找到。

ANGPTL8在肝脏和脂肪组织中高度表达并且据报道其通过与ANGPTL3复合并且由此激活ANGPTL3来抑制LPL。参见以上Chi。人ANGPTL8似乎是通过饲喂诱导的。人ANGPTL8的核酸和氨基酸序列是已知的。例如，一种核酸序列可以在NCBI参考序列号NM_018687(SEQID NO:3)中找到，并且一个氨基酸序列可以在NCBI参考序列号NP_061157(SEQ ID NO:4)中找到。

存在ANGPTL3/8复合物，其具有一个或多个与一个或多个ANGPTL8结合的ANGPTL3。有证据表明，与单独地ANGPTL3或ANGPTL8相比，这些复合物可更有效地介导LPL的抑制。此外，ANGPTL3/8复合物可以通过在哺乳动物表达系统中共表达ANGPTL8和ANGPTL3来制成。参见以上Chi。

已知Ab与ANGPTL3或ANGPTL8结合并且可以单独地或彼此组合使用来治疗脂质代谢相关的和葡萄糖代谢相关的疾病和病症。例如，国际专利申请公开第WO 2012/174178号公开了与ANGPTL3结合并且干扰其活性的完全人单克隆Ab和其抗原结合片段。其它治疗性抗ANGPTL3抗体也是已知的。参见例如国际专利申请公开第WO 2008/073300号和美国专利第7,935,796号。同样，国际专利申请公开第WO 2017/027316号公开了与ANGPTL8结合并干扰其活性的完全人单克隆Ah或其抗原结合片段。此外，国际专利申请公开第WO 2017/177181号公开了组合的抗ANGPTL3 Ab和抗ANGPTL8 Ab疗法。

不幸的是，仅与ANGPTL3或ANGPTL8结合的现有Ab不能完全消除这些ANGPTL和/或ANGPTL3/8复合物对脂质和/或葡萄糖代谢的影响。参见例如Dewey等人,(2017)《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》377:211-221；以及Gusarova等人,(2017)《内分泌学(Endocrinology)》158:1252-1259。鉴于此，需要另外的用于治疗脂质代谢相关的和葡萄糖代谢相关的疾病和病症的Ab，特别是抗ANGPTL3/8复合物Ab，其中此类Ab具有改善的药理学抑制和/或调节性质来调节脂质和/或葡萄糖代谢。