[发明专利]人类α半乳糖苷酶变体

说明书

本发明提供了工程化人类α半乳糖苷酶多肽及其组合物。该工程化人类α半乳糖苷酶多肽已经被优化，以提供提高的热稳定性、血清稳定性、提高的细胞摄取、在酸性(pH4)和碱性(pH7)条件下的稳定性、降低的免疫原性以及改进的球形三酰神经酰胺从细胞中的去除。本发明还涉及包含该工程化人类α半乳糖苷酶多肽的组合物用于治疗目的的用途。

本申请要求2018年12月20日提交的美国临时申请序列第62/782,553号的优先权，该美国临时申请为了所有目的在此通过引用以其整体并入。

发明领域

本发明提供了工程化人类α半乳糖苷酶多肽及其组合物。该工程化人类α半乳糖苷酶多肽已经被优化，以提供提高的热稳定性、血清稳定性、降低的免疫原性、提高的细胞摄取、和在酸性(pH4)和碱性(pH7)条件下的稳定性以及改进的球形三酰神经酰胺(globotriaosylceramide)从细胞中的清除。本发明还涉及包含该工程化人类α半乳糖苷酶多肽的组合物用于治疗目的的用途。

对序列表、表格或计算机程序的引用

序列表的正式副本作为ASCII格式的文本文件经由EFS-Web与说明书同时提交，文件名为“CX7-184WO2_ST25.txt”，创建日期为2019年12月19日，且大小为1.67兆字节。经由EFS-Web提交的序列表是说明书的一部分并且通过引用以其整体并入本文。

发明背景

人类α半乳糖苷酶(“GLA”；EC 3.2.1.22)是一种溶酶体糖蛋白，负责从糖脂和糖蛋白水解末端α半乳糖基部分。人类α半乳糖苷酶作用于一系列人体组织中存在的许多底物。法布里病(Fabry disease)(也称为弥漫性体部血管角化瘤、安德森-法布里病(Anderson-Fabry disease)、遗传性异位性脂质沉积症、α半乳糖苷酶A缺乏症、GLA缺乏症和球形三酰神经酰胺酶缺乏症)是一种由α半乳糖苷酶A缺乏或缺乏活性导致的鞘糖脂分解代谢的X连锁的先天性错误。罹患法布里病的患者的血管、组织和器官中的血浆和细胞溶酶体中积累球形三酰神经酰胺(本文中称为“Gb₃”和“Gb3”)和相关鞘糖脂(参见例如，Nance等人,Arch.Neurol.,63:453-457[2006])。随着患者年龄增长，由于这些脂质的积累，血管逐渐变窄，导致到达组织(特别是在皮肤、肾、心脏、脑和神经系统中)的血流和营养减少。因此，法布里病是一种全身性紊乱，表现为肾衰竭、心脏病、脑血管病、小纤维周围神经病变和皮肤病灶以及其他紊乱(参见例如，Schiffmann，Pharman.Ther.,122:65-77[2009])。受影响的患者表现出诸如手和脚疼痛、患者皮肤上的深红色小斑点簇、出汗能力下降、角膜混浊、胃肠问题、耳鸣和听力损失的症状。潜在的危及生命的并发症包括进行性肾损害、心脏病发作和中风。该疾病估计影响1/40,000-1/60,000的男性，但也发生于女性中。实际上，患有法布里病的杂合子女性经历严重的危及生命的状况，包括神经系统异常、慢性疼痛、疲劳、高血压、心脏病、肾衰竭和中风，因此需要药物治疗(参见例如，Want等人,Genet.Med.,13:457-484[2011])。法布里病的病征可以从婴儿期的任何时间开始，病征通常在4岁和8岁之间开始出现，尽管一些患者表现出较轻的迟发性疾病。治疗通常是支持性的，并且法布里病是无法治愈的，因此仍然存在对安全且有效的治疗的需求。

发明概述

本发明提供了工程化人类α半乳糖苷酶多肽及其组合物。该工程化人类α半乳糖苷酶多肽已经被优化，以提供提高的热稳定性、血清稳定性、降低的免疫原性、提高的细胞摄取、和在酸性(pH4)和碱性(pH7)条件下的稳定性以及改进的球形三酰神经酰胺(globotriaosylceramide)从细胞中的清除。本发明还涉及包含该工程化人类α半乳糖苷酶多肽的组合物用于治疗目的的用途。