[发明专利]与用于癌症疗法的治疗肽相关的方法和组合物

说明书

本发明的实施方案提供了与平衡患者毒性与癌症疗法的广泛功效相关的问题的解决方案。特别地，实施方案涉及抗癌肽，其表现出广泛的抗癌功效，而对正常细胞或非癌细胞的毒性有限。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年12月20日提交的美国临时专利申请第62/782690号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

I.发明领域

本文描述的组合物和方法的实施方案总体上涉及分子生物学、医学和癌症疗法领域。特别地，实施方案涉及癌症疗法和抗癌肽组合物。

II.背景技术

癌症是突变的增殖性疾病，其表现出高度的空间和时间遗传异质性(Stratton等人，Nature，2009；Vogelstein等人，Science，2013)。除了克服这种异质性之外，在保留非癌细胞的同时根除肿瘤细胞仍然是一项艰巨的任务。出于这些原因，鉴定对癌症类型具有广泛功效且保持特异性以限制宿主毒性的试剂一直是具有挑战性的。

广泛的功效和特异性是先天免疫的整体特性。先天免疫系统进化为可以抵御多种传染性病原体，包括细菌、真菌和原生动物，其遗传多样性远远超过癌症。作为先天免疫的关键效应物，中性粒细胞消除了遗传多样性的病原体，因此可能理想地在癌症中发挥相当的功能。事实上，人类血液多形核中性粒细胞(PMN)可以杀伤癌细胞(Sagiv，Cell Rep.，2015；Yan等人，Oncoimmunology，2014)，并且在旨在将它们作为细胞疗法递送的临床试验中正在探索其治疗潜力。尽管人们对人类PMN的关注越来越多，但它们杀伤癌细胞的机制尚不完全清楚。

与PMN的抗癌功能相反，许多研究表明，肿瘤相关中性粒细胞(TAN)促进肿瘤发生。这种矛盾可能是由于中性粒细胞的来源和激活状态造成的，这会产生显著的功能差异(Coffelt等人，Nat Rev Cancer，2016；Eruslanov等人，Trends Cancer，2017；Kruger等人，PLoS Pathog.，2015)。例如，小鼠研究表明，肿瘤细胞劫持中性粒细胞以释放分子从而促进转移扩散(Coffelt等人，Nature，2015；Finisguerra等人，Nature，2015)。此外，增加的TAN积累是许多癌症类型的不良预后标志物(Coffelt等人，Nat Rev Cancer，2016；Shen等人，PLoS One，2014；Powell等人，Immunol.，2016)。

仍然需要用于治疗癌症的另外抗癌组合物和另外疗法，其具有广泛的抗癌功效和有限的患者毒性。

发明内容

本发明的实施方案提供了与平衡患者毒性与癌症疗法的广泛功效相关的问题的解决方案。特别地，实施方案涉及抗癌肽，其表现出广泛的抗癌功效，而对正常细胞或非癌细胞的毒性有限。

鉴于人类PMN释放杀伤多种病原体的细胞外因子，本发明人试图探索这些因子是否具有相似的杀伤癌细胞的能力。使用这种策略，ELANE被鉴定为由人类PMN释放的主要抗癌蛋白，其作用机制涉及在V²²⁰/A²²¹和I³³¹/Q³³²处切割人CD95(hCD95)以释放含有死亡结构域(DD)的蛋白水解片段，该蛋白水解片段选择性杀伤癌细胞。ELANE在多种模型中显示出具有广泛的抗癌功效和选择性。