[发明专利]抗-碳酸酐酶IX抗体

说明书

本发明涉及位于CAIX中的抗原决定基及与癌细胞具有结合活性的抗‑CAIX抗体。本发明亦涉及组合物及这些CAIX抗原决定基及这些抗‑CAIX抗体在诊断、预防及/或治疗癌症中的应用。

技术领域

本发明大体上是关于癌症治疗领域。特定言之，本发明是关于碳酸酐酶IX(CAIX)的抗原肽、抗CAIX抗体以及其在预防及/或治疗癌症中的用途。

背景技术

缺氧为快速生长的恶性肿瘤及其转移的显着特征。在肿瘤发展的早期阶段，组织缺氧是由于血液供应不足而发生。肿瘤外环境的缺氧及酸化均与侵袭性肿瘤生长、转移形成及对放射治疗、手术和/或抗癌化疗的不良反应有关。碳酸酐酶(CA)参与多种生理功能，包括pH调节、离子转运、骨骼再吸收以及胃液、脑脊髓液及胰液的分泌。CAIX在正常组织中的表达限于人类的胃、肠(十二指肠、空肠及肠黏膜的增殖隐窝肠上皮细胞)及胆囊上皮的基底外侧表面。CAIX在许多实体肿瘤中会过表现，但是在其对应正常组织中不会过表现。先前研究报导，CAIX表达在肺癌、乳腺癌、肝癌、子宫颈癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、脑癌及口腔癌中上调且与这些癌症的不良预后相关联。

US 20050158809是关于帮助肾细胞癌预后的方法，这些方法包括定量源自肾细胞癌患者的样品中的经表现碳酸酐酶。US 20130274305是关于包含硝基咪唑部分的CAIX抑制剂，包括其在癌症治疗中的用途。US 20130336923提供了scFv抗体及单株抗体，其结合CAIX且降低CAIX的活性。

在此项技术中需要针对CAIX的新抗体以供在包括癌症治疗的医药应用中使用。

发明内容

本发明提供一种抗原肽，其包含具有SEQ ID NO:32或SEQ ID NO:33的氨基酸序列或SEQ ID NO:32及SEQ ID NO:33的氨基酸序列的CAIX的抗原决定基。因此，本发明提供一种免疫原性组合物，其包含本发明的抗原肽及视情况选用的医药学上可接受的佐剂。亦提供一种特异性结合本发明的抗原决定基的抗体。

本发明亦提供一种经分离抗CAIX抗体或其抗原结合部分，其包含以下中的至少一者：SEQ ID NO:1、4或6的轻链互补决定区1(L-CDR1)或其变体；SEQ ID NO:2、5或7的轻链CDR2(L-CDR2)或其变体；及SEQ ID NO:3或8的轻链CDR3(L-CDR3)或其变体；以及SEQ IDNO:9、12、15或18的重链CDR1(H-CDR1)或其变体；SEQ ID NO:10、13、16或19的重链CDR2(H-CDR2)或其变体；以及SEQ ID NO:11、14、17或20的重链CDR3(H-CDR3)或其变体；使得所述经分离抗体或其抗原结合部分结合于CAIX。

所述经分离抗CAIX抗体的相关实施例包括人类抗体序列的恒定区及一或多个重链及轻链可变构架区。在相关实施例中，所述经分离抗CAIX抗体包含与Avastin具有至少70％一致性的构架区。

相关实施例包括一种特异性结合如本文所揭示的CAIX的经分离抗体，其在构架区中包括至多10个氨基酸取代(诸如至多1、2、3、4、5、6、7、8或至多9个氨基酸取代)。

构架区的相关实施例包括：L-FR1，其具有选自SEQ ID NO:34至37的氨基酸序列；L-FR2，其具有选自SEQ ID NO:38至40的氨基酸序列；L-FR3，其具有选自SEQ ID NO:41至43的氨基酸序列；及L-FR4，其具有选自SEQ ID NO:44至45的氨基酸序列；以及H-FR1，其具有选自SEQ ID NO:46至52的氨基酸序列；H-FR2，其具有选自SEQ ID NO:53至56的氨基酸序列；H-FR3，其具有选自SEQ ID NO:57至62的氨基酸序列；以及H-FR4，其具有选自SEQ IDNO:63至65的氨基酸序列。

本发明亦提供一种轻链，其包含具有选自由如SEQ ID NO:21至23中所阐述组成的群的序列的氨基酸序列。