[发明专利]用于预防和/或治疗动物中的疼痛的4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶

说明书

本发明涉及4‑[5‑[(rac)‑1‑[5‑(3‑氯苯基)‑3‑异噁唑基]乙氧基]‑4‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基]吡啶(TT00)，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，或包含所述TT00的药物组合物，用于预防和/或治疗动物诸如狗、猫或马中的疼痛，诸如慢性疼痛和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或用于预防和/或治疗动物诸如狗、猫或马中的所述疼痛与b)GERD或c)焦虑的组合。

技术领域

本发明涉及4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶(TT00)，或其药学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、同位素、前药或代谢物或其混合物，或包含所述TT00的药物组合物，用于预防和/或治疗动物诸如狗、猫或马中的疼痛，诸如慢性和/或周围疼痛和/或与关节炎诸如骨关节炎有关的疼痛，或用于预防和/或治疗动物诸如狗、猫或马中的所述疼痛与b)GERD或c)焦虑的组合。

背景

疼痛是兽医学的主要兴趣领域。最常用于狗的疼痛缓解是使用非甾体抗炎药(NSAIDs)。然而，在骨关节炎的情况下长期使用NSAID治疗会引起严重的(mayor)副作用。如今，NSAIDs用于欧盟(EU)中的75％的患有骨关节炎的动物。

狗中的NSAIDs的典型副作用是呕吐、食欲不振、抑郁和腹泻。也报道过严重的副作用，诸如胃肠溃疡、肝/肾衰竭，以及甚至死亡。

TT00，或4-[5-[(rac)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶

和

TT002，或4-[5-[(1S)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶

和

TT001，或4-[5-[(1R)-1-[5-(3-氯苯基)-3-异噁唑基]乙氧基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶，CAS号934282-55-0，

分子式为C₁₉H₁₆ClN₅O₂，且相对分子质量为381.8(碱)。

这些化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的选择性非竞争性拮抗剂，且被开发用于口服治疗人的神经病源性的慢性疼痛综合征、焦虑和胃食管反流病(GERD)。用于所有适应症的开发都在临床试验后中止。

TT00对中枢神经系统中的mGluR5受体有作用，从而缓解中枢疼痛。关节炎，诸如骨关节炎会引起周围神经系统中的疼痛。

在临床开发中，狗被用于毒性研究，但没有对疼痛适应症进行有效性研究。文献目录检索没有发现任何所述分子在狗、猫或马中治疗疼痛或治疗疼痛和焦虑或疼痛和GERD的组合的公开内容。

尽管啮齿动物中的动物模型可以预测在人中的作用，但尚未展示其中啮齿动物模型预测在狗中的结果的研究。用于大型动物的疼痛模型很少。

物种代谢物比较

在分子成为候选药物之前，必须清楚很多事情。分子必须通过的两个重要步骤是通过代谢物谱评价的物种相容性。

在药物开发的非临床部分，研究旨在确定代谢物谱并表征在大鼠和人类肝细胞中孵育分子后产生的选定代谢物。将获得的结果用于比较在人中的肝脏代谢与安全性研究中使用的啮齿动物模型的肝脏代谢。

使用的一种方法是采集大鼠和人类肝细胞，并将它们与分子一起孵育。上清液中的代谢物谱将通过液相色谱法记录。选定的代谢物将通过准确的质谱法进行表征。可能有超过10种不同的代谢物来自肝脏代谢。