[发明专利]通过向癌细胞施加交变电场和给予检查点抑制剂来降低癌细胞生存能力的方法

说明书

通过以100‑500 kHz之间的频率向癌细胞施加交变电场约3‑10天，并且给予所述癌细胞检查点抑制剂，可以降低癌细胞(例如，成胶质细胞瘤细胞)的生存能力。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年9月10日提交的美国临时专利申请号62/898,290的权益，其通过引用以其整体并入本文。

本文引用的所有专利、专利申请和出版物通过引用以其整体并入本文。

背景技术

肿瘤治疗场(TTField)是通过低强度、中频(例如，100-500 kHz)、交变电场的非侵入性施加而递送的有效的抗肿瘤治疗形式。TTField对极性微管施加定向力，并干扰有丝分裂纺锤体的正常装配。这样的对微管动力学的干扰导致异常纺锤体形成和随后的有丝分裂停滞或延迟。细胞可以在有丝分裂停滞时死亡或发展为细胞分裂，导致正常或异常非整倍体后代的形成。四倍体细胞的形成可能由于通过滑动的有丝分裂退出而发生，或者可能在不适当的细胞分裂期间发生。异常子细胞可能在随后的间期死亡，可能经历永久停滞，或者可能通过另外的有丝分裂增殖，在此它们将经受进一步的TTField攻击。Giladi M等人Sci Rep. 2015;5:18046。

在体内环境中，可以使用可穿戴和便携装置(Optune^®)来递送TTField疗法。该递送系统包括电场发生器、4个粘性贴片(非侵入性的、绝缘的换能器阵列)、可再充电的电池和携带箱。将换能器阵列施加到皮肤并且连接到装置和电池。将该疗法设计成在整个白天和夜晚佩戴尽可能多的小时。

在临床前设置中，TTField可以使用例如Inovitro^TM TTField实验室工作台系统在体外施加。Inovitro^TM包括TTField发生器和基板，每个板含有8个陶瓷盘。将细胞铺板在放置在每个盘内的盖玻片上。使用两对垂直的换能器阵列来施加TTField，所述换能器阵列由每个盘中的高介电常数陶瓷绝缘。每个盘中TTField的取向每1秒切换90°，因此覆盖细胞分裂的不同取向轴。

最近，免疫传感分子环GMP-AMP合酶(cGAS)-干扰素基因刺激物(STING，由TMEM 173编码)途径被鉴定为胞质DNA传感的重要组分，并在介导细胞中的免疫应答中起重要作用。Ghaffari等人，British Journal of Cancer，第119卷，第440-449页(2018)；例如参见图3。STING途径的激活通过对细胞中的异常(例如，细胞质双链DNA (dsDNA)的存在)作出应答而介导免疫应答。

检查点蛋白用作可能引导免疫系统(例如，T细胞增殖和IL-2产生)的抑制剂。Azoury等人的Curr Cancer Drug Targets. 2015;15(6):452-62。检查点蛋白通过关闭免疫应答而可能对癌症具有有害作用。阻断检查点蛋白的功能可能用于激活休眠T细胞以攻击癌细胞。检查点抑制剂是抑制检查点蛋白以募集免疫系统来攻击癌细胞的癌症药物。

因此，有兴趣使用检查点抑制剂作为癌症治疗来阻断检查点蛋白的活性，这能够产生细胞因子并募集T细胞来攻击癌细胞，并且是免疫疗法药物开发中的有效领域。

需要激活免疫应答并增强和刺激对癌症治疗的应答的方法，例如检查点抑制剂。

发明内容

本文描述了通过以100-500 kHz之间的频率向所述癌症施加交变电场3天和给予所述癌细胞检查点抑制剂来降低癌细胞生存能力的方法。可以向所述癌细胞连续或不连续地施加所述交变电场3天。在另一方面，在3天的每一天里可以每天向所述癌细胞施加所述交变电场至少4小时，或者在3天的每一天里每天至少6小时。