[发明专利]一种pH响应可逆系间窜越的光敏剂在智能光动力治疗中的应用

说明书

本发明公开了一种pH响应可逆系间窜越的光敏剂在智能光动力治疗中的应用。此应用使用的光敏剂具备以下特性：pH＝6.0时，其单线态氧产率为48％，而在pH＝7.4时，其单线态氧产率为5％，即在两种pH环境下系间窜越出现了接近于On/Off的效果，并且，这种On/Off有很好的可逆性。根据以上性质，将该光敏剂应用于光动力治疗，为传统光敏剂难以避免伤害正常组织这一问题提供了解决策略，使其在智能光动力治疗中更具有潜力，再结合有机小分子生物毒性小，低成本等优点，有希望将该应用推广到临床中。

技术领域

本发明属于技术有机小分子光敏剂领域，具体涉及一种pH响应可逆系间窜越的光敏剂在智能光动力治疗中的应用。

背景技术

光动力学治疗(photodynamic therapy，PDT)方法在临床应用以来，突破了传统癌症治疗方法的缺点，其被认为是一种无创的治疗方法，其原理是，光敏剂(photosensitizer，PS)在光照的下，吸收能量并将能量转移给氧分子，产生有细胞毒性的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，主要是单线态氧。由于单线态氧的产生，该区域的细胞会很快死亡，虽然该治疗方法的治疗范围在光照区域和光敏剂分布的控制下有一定的空间选择性，但是，想让光敏剂或光精准地出现在病灶区域，而正常组织完全不可达，基本是不可能的。由于这种原因也就导致该治疗方法有内在的弊端，其治疗精度难以把握，对生物组织的伤害难以控制，面对这个问题，目前常用的解决策略是一次性激活系间窜越，给光敏剂加上某些响应基团，到达病灶组织前，其治疗功能是关闭的，到达病灶组织后，在病灶组织的特有的刺激源(如：酶，pH，乏氧)的作用下脱去响应基团，开启治疗功能，以实现治疗的精准性。

虽然这种治疗策略将功能开启的“钥匙”交付到病灶区域，实现了开启时的精准性，但是，其并未考虑到当开启治疗功能后的光敏剂被转运到正常组织时如何处理，这样就导致其对正常组织有很大的潜在危害。解决这个问题最有效的方案是：实现光敏剂在正常组织中关闭治疗功能。考虑到肿瘤微环境和正常组织的差异性，在两种环境下，想实现光敏剂开启/关闭自如的切换，质子作为“钥匙”无疑是最好的选择，其变化过程比较简单，调控过程容易实现。另外，根据报道，以寡聚苯乙炔撑为共轭主链，末端修饰羧酸，侧链挂接叔胺基团的有机小分子，内质子化作用形成内盐时，有很强的系间窜越效率和很高的单线氧产率。而其形成内盐的条件正是其所在环境的质子数量，外在表现也就是pH值的变化可以控制其是否形成内盐，是否能产生单线态氧并杀死肿瘤细胞。

发明内容

针对现在一次性激活的策略中存在的问题，本发明将一种光敏剂应用到智能光动力治疗中，并证明了其具有pH响应可逆系间窜越的性质，该应用利用pH控制系间窜越开闭的方式来控制光动力治疗的过程，实现在病灶区域光敏剂的治疗功能被打开，在正常组织中治疗功能被关闭，以此在光动力治疗过程中，提高治疗精度，降低光敏剂对正常组织的伤害。为了达到以上目的，本发明采用如下技术方案：

一种pH响应可逆系间窜越的光敏剂，具有以下结构式：

进一步的，具有pH响应可逆系间窜越的特性，具体为：在pH＝6.0时，其单线态氧产率为48％；在pH＝7.4时，其单线态氧产率为5％。

上述的pH响应可逆系间窜越的光敏剂的制备方法，包括以下制备步骤：

1)将前驱体用甲醇溶解，加入到单口烧瓶中，然后加入氢氧化钾水溶液，在油浴锅中加热搅拌；

2)反应结束后，用旋转蒸发仪蒸馏除去甲醇，然后用稀盐酸调节溶液pH至2.5～3.5，在减压下抽滤，保留滤饼；

3)将滤饼溶解到超纯水中，倒入透析袋中透析，透析完成后用冻干机冻干，即得具有pH响应可逆系间窜越的光敏剂。

进一步的，步骤1)中，前驱体结构为：