[发明专利]去芳化异戊烯基酰基间苯三酚类衍生物及其药物组合物和应用

说明书

本发明提供了去芳化异戊烯基酰基间苯三酚类衍生物及其制备方法，具有治疗癫痫、高血压、帕金森病，疼痛、肿瘤、睡眠障碍等疾病的药物组合物及其应用，属于药物技术领域。本发明提供的化合物hypatone B，hyphenrone J和hyphenrone K具有显著抑制Ca_v3.1低电压门控钙离子通道的活性，其中化合物hyphenrone K是目前活性最强的天然抑制剂，IC₅₀比阳性对照咪拉地尔低一个数量级，具有潜在的药用价值。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及具有Ca_v3.1低电压门控的钙离子通道抑制活性的化合物hypatone B，hyphenrone J和hyphenrone K及其制备方法，及其在治疗癫痫、高血压、帕金森病，疼痛、肿瘤、睡眠障碍等疾病的药物中的应用。

背景技术

金丝桃属(Hypericum)是藤黄科(Guttiferae)的一个大属，全世界约400种，除南北两极地或荒漠地及大部分热带低地外世界广布。其中我国约有55种8亚种，几产于全国各地，主要集中在西南地区。该属植物在国内外民间被广泛作为药用，具有悠久的历史，国产金丝桃属植物有25种被民间作药用，具有抗抑郁、抗肿瘤、抗病毒和抗菌等多种药理活性。从金丝桃属植物中已经发现了多种类型的活性成分，其中异戊烯基化的酰基间苯三酚是其特征性的化学成分，因具有复杂的结构和多样的生物活性而受到广泛的关注。

金丝梅(Hypericum patulum)别名土连翘、芒种花。生于海拔2700m的山坡、草地、林下、灌丛中或空旷处，具有清热利湿解毒、疏肝通络、祛瘀止痛等功效。文献报道该植物的化学成分主要有黄酮，口山酮类化学成分。然而迄今为止现有的技术中未见有去芳化异戊烯基间苯三酚类化合物hypatone B及其活性的报道以及未见有hyphenrone J和hyphenrone K在钙离子通道方面的活性的报道。

Ca_v3.1属于低压门控Ca²⁺通道的一个亚家族，在大脑中广泛表达。在生理上，Ca_v3.1在调节神经元的回返式放电(burst firing)中起着至关重要的作用。Ca_v3.1功能的缺失或获得与神经系统疾病相关，例如特发性全身性癫痫，脊髓小脑性共济失调42型(SCA42)和儿童期小脑萎缩。Ca_v3.1的激动剂和拮抗剂均可用于基础研究，以了解Ca_v3.1的生理学和病理生理学，或为制药业提供先导合物。目前有许多Ca_v3.1抑制剂，例如唑尼沙胺(Zonisamide)和乙琥胺(Ethosuximide)，已在临床上用于治疗癫痫、CX-8998在临床上用于治疗静息性震颤。因此，Ca_v3.1成为了研发治疗中枢神经系统相关疾病的热门靶点。

发明内容

本发明的目的在于提供从金丝梅(H.patulum)中分离得到的去芳化异戊烯基间苯三酚类衍生物hypatone B，hyphenrone J和hyphenrone K，其制备方法，在药物中特别是在治疗癫痫、高血压、帕金森病，疼痛、肿瘤、睡眠障碍等疾病药物中的应用。本发明提供的化合物hypatone B，hyphenrone J和hyphenrone K具有显著Ca_v3.1低电压门控的钙离子通道抑制活性，可以用于制备预防和/或治疗癫痫、高血压、帕金森病，疼痛、肿瘤、睡眠障碍等疾病中的药物。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了下述结构所示的去芳化异戊烯基间苯三酚类化合物hypatone B，hyphenrone J和hyphenrone K或其药用盐：