[发明专利]一种长链脂肪二羧酸单叔丁酯的制备方法

说明书

本发明通过对单水解的反应条件进行控制，提供了一种通过长链脂肪二羧酸二叔丁酯进行单水解得到长链脂肪二羧酸单叔丁酯的方法，原料成本低，收率较高，后处理方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种长链脂肪二羧酸单叔丁酯的制备方法。

背景技术

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂作为新型降糖药可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。然而天然的GLP-1在体内易被降解从而导致其半衰期较短，因此针对GLP-1进行化学修饰以获得长效的GLP-1的激动剂一直是产业界一直在努力解决的问题。

国际专利公开文本WO2006097537A2公开了一类化学修饰的具有更长半衰期的GLP-1类似物，其在26位的赖氨酸残基处采取一个部分酰化，在末端包含有一条长链酸性基团，例如：其中I是12、13、14、15、16、17、18、19或20，该长链酸性基团可以由对应的长链脂肪二羧酸单叔丁酯中间体制得。

现有合成长链脂肪二羧酸单叔丁酯通常是以对应的长链脂肪二羧酸进行单酯化，但由于碳链过长,单酯化缺乏选择性，导致收率仅有20～40％(WO2005082404A、WO2004035624A、CN105001140B)，且仅为克级的规模，远不能满足工业化生产的需求。

发明内容

为了解决现有技术中制备长链脂肪单羧酸单叔丁酯收率低下的问题，本发明提供了一种通过长链脂肪二羧酸二叔丁酯进行单水解得到长链脂肪二羧酸单叔丁酯(式(I)化合物)的方法：

其由式(II)化合物

在碱性试剂条件下经单水解制得，其中n为8-18以内的整数。

在一些实施方案中，n为8-18以内的偶数。

在另一些实施方案中，n为16或18。

在另一些实施方案中，碱性试剂为氢氧化钡或其水合物，优选为氢氧化钡八水合物；碱性试剂与式(II)化合物的摩尔比为1～3:1，优选为2:1。

在另一些实施方案中，反应溶剂为甲醇或甲醇和叔丁醇的混合溶剂。

在另一些实施方案中，反应溶剂为甲醇和叔丁醇的混合溶剂，叔丁醇与甲醇的体积比为1～1.2:1。

在另一些实施方案中，反应温度为25～50℃，优选为28～30℃。

当n为偶数时，前述式(II)化合物可以由以下步骤制备得到：

式(III)化合物在三氟乙酸酐、叔丁醇条件下酯化得到式(IV)化合物，

式(IV)化合物在氯化镍六水合物、2,2':6',2”-三联吡啶、锌粉条件下发生偶联反应制得式(II)化合物，

或者，前述式(II)化合物还可以由以下步骤制备得到：

式(III)化合物在氯化镍六水合物、2,2':6',2”-三联吡啶、锌粉条件下发生偶联反应制得式(V)化合物，

式(V)化合物在三氟乙酸酐、叔丁醇条件下酯化得到式(II)化合物，

当n为奇数时，式(II)化合物可由其相应的二酸在三氟乙酸酐、叔丁醇条件下酯化得到。