[发明专利]一种可用于改善细胞膜通透性的桔梗次生皂苷682自组装纳米胶束

说明书

本发明公开一种桔梗次生皂苷682自组装纳米胶束，在细胞水平上可以使细胞膜形成微型孔洞，增加细胞膜的通透性，改善细胞对药物的摄取，提高药物的疗效。同时在动物水平上，提前注射桔梗次生皂苷682自组装纳米胶束，可以有效提高药物在肺组织的递送效率和载药量，增强药物的治疗效果。所述自组装纳米胶束是以桔梗次生皂苷682为原料，溶解于双极性有机溶剂中，在超声条件下缓慢滴加入水中而制成，具体阐述了对桔梗次生皂苷种类的选择、自组装纳米胶束制备条件的优化，以及胶束表征考察等。

技术领域

本发明属于生物医药制剂技术领域，涉及一种桔梗次生皂苷682纳米自组装胶束及其生物学应用。

背景技术

桔梗又名白桔梗、苦桔梗、秋桔梗，始载于《神农本草经》，李时珍在《本草纲目》中曰：“此草之根结实而梗直，故名桔梗”。桔梗其味苦、辛、平，归肺经，主治以咳嗽、咽痛、肺痈等病症为主，具有宣肺祛痰、排脓消痈之功。桔梗能“宣开肺气”，有“引药上浮”入肺的作用，又有“升提肺气”之功效，但对其作用机制的研究与解析较少。

近年来从桔梗中已经分离得到了皂苷、黄酮、酚酸、多烯和固醇等百余种化合物，其中桔梗皂苷被认为是主要的药效成分，目前报道有近70种[Lee JW等.Int J MolSci.2015；16(11):26786-96]。桔梗皂苷的结构类型如式(I)所示，以三萜皂苷为主，其结构上的共同特点是C12位为烯键和C28位为羧基。其苷元结构变化主要发生在C24位(R₁)，有-CH₃、-CH₂OH以及-COOH等3种主要类型，而化学结构的复杂性和多样性则主要表现在C3位(R₂)和C28位(R₃)糖酯化所连接的糖及其衍生物的不同，其中桔梗酸和桔梗二酸为主要的结构母核类型。

现代药理研究表明，桔梗皂苷具有改善心血管、神经保护、抗肿瘤和抗病毒等作用[Nyakudya E等.Prev Nutr Food Sci.2014；19(2):59-68；Chun J等.Planta Med.2013；79(8):639-45；Wu J等.Biol Pharm Bull.2012；35(8):1216-21；Xie Y等.ChemBiodivers.2010；7(1):178-85]。桔梗皂苷D(platycodin D)作为代表性的化合物，已被报道具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤等多种活性[Khan M等.J Cell Mol Med.2016；20(3):389-402；Zhao R,等.J Cancer.2015；6(7):623-31；Jang KJ等.Int J Mol Med.2013；31(6):1357-66；Wang B等.Biomed Pharmacother.2016；84:1108-12]。尽管桔梗总皂苷体外有较强的溶血作用[Sun H等.Int Immunopharmacol.2011；11(12):2047-56]，但口服桔梗提取物小鼠的半数致死量为24g/kg，桔梗总皂苷为420mg/kg，而桔梗皂苷D的安全剂量超过2g/kg[Lee WH,等.Toxicological Research.2011；27:217-24]。目前桔梗被广泛地用于治疗呼吸系统感染[Ishimaru N,等.J Complement Integr Med.2013；11(1):51-4；Tao W,等.Int Immunopharmacol.2015；27(1):138-47；Meng Y,等.Front Cell InfectMicrobiol.2015；4:192]，桔梗能显著增加呼吸道黏液分泌量，有明显的祛痰、镇咳作用[RyuJ,等.Phytomedicine.2014；21(4):529-33；Choi JH,等.Food Chem Toxicol.2009；47:1272-9]。此外，桔梗皂苷具有抗脂质过氧化和肝纤维化作用，能促进肝损伤的恢复，还能抑制脂肪合成减轻脂肪肝[Kim TW,等.Food Chem Toxicol.2013；51:364-9；Hwang YP,等.Food Chem.2013；140(1-2):115-23；Choi JH,等.Biomed Pharmacother.2016；86:205-12]，对调节血清指标，提高糖尿病模型大鼠的胰岛素敏感性，降低糖尿病血管并发症，改善肥胖均具有一定功效[Zheng J,等.Plant Food Hum Nutr.2007；62:7-11；Lee H,等.LifeSci.2011；89(11-12):388-94]。体内代谢研究表明，桔梗总皂苷在胃肠道内可以被水解，其中桔梗次生皂苷，桔梗酸628和桔梗二酸696是其主要的代谢产物[Tang ZY,等.RSCAdvances,2017,7(59):37459-37466]。