[发明专利]FDPS在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用

说明书

本发明利用高脂高糖饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，简称NASH）小鼠，揭示了FDPS可作为NASH的潜在治疗靶点，并证实了其拮抗剂阿伦膦酸钠对NASH的治疗作用，为开发NASH的治疗药物提供了新思路。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体是FDPS在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，简称NAFLD)已成为目前最严重的公共健康问题之一，全球的发病率约为25％。随着我国经济的发展，饮食习惯的改变使得非酒精性脂肪性肝病发病率逐年上升，呈低龄化发展趋势，成为我国最主要的慢性肝病之一。

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，简称NASH)是NAFLD的核心环节，是在非酒精性肝脏脂肪变(NAFL)基础上发展而来的，表现为肝脏脂肪病变和合并小叶炎症，进一步可发展为肝纤维化，肝硬化，甚至肝癌。此外，还参与影响如糖尿病、动脉粥样硬化等其他慢性病的发展。

目前，在临床上治疗NASH的治疗手段十分有限，生活方式干预是当前治疗NASH在内的NAFLD的基本手段，但简单的生活干预是不够的，在药物治疗方面，通常采用维生素E和吡格列酮等，但药效十分有限，因此在临床上迫切需要有效治疗NASH的新型高效药物。

法尼基焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase，FDPS)是甲羟戊酸途径中一个重要的分支酶，是胆固醇合成的中间步骤，该酶催化5碳单位的异戊烯焦磷酸(IPP)和其同分异构体二甲基烯丙基焦磷酸连续缩合，生成10碳单位的牦牛儿基焦磷酸(GPP)和15碳单位的法尼基焦磷酸(FPP)。甲羟戊酸通路是动物体内多种基本产物所必须的生物化学途径，包括胆固醇，类异戊二烯、多萜醇和泛醌等。目前，已有研究表明抑制FDPS具有改善心血管系统疾病的作用。在临床上，FDPS抑制剂如阿伦膦酸钠等双膦酸盐类药物用于治疗骨质疏松，其机理涉及抑制破骨过程、维持骨结构、改善矿化程度、增加皮质厚度和骨密度从而提高骨强度，减轻和预防骨质疏松。但是靶向抑制FDPS在非酒精性脂肪性肝病等疾病的应用尚无深入研究。

发明内容

解决的技术问题：本发明针对当前临床上对于抗NASH药物的迫切需求，提供了非酒精性脂肪性肝炎治疗的新靶点——FDPS，并提供了FDPS作为靶点在筛选和制备非酒精性脂肪性肝炎治疗药物中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

FDPS在筛选非酒精性脂肪性肝炎治疗药物、制备非酒精性脂肪性肝炎治疗药物或制备非酒精性脂肪性肝炎诊断药物中的应用。

进一步地，所述药物可以为小分子化合物，抗体药，蛋白，核酸分子，多肽，脂类，碳水化合物。

FDPS拮抗剂在制备治疗或预防非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

进一步地，所述FDPS抑制剂为阿伦膦酸钠、利塞膦酸、帕米膦酸或米诺膦酸。

有益效果：本发明首次揭示了靶向抑制FDPS是NASH潜在的治疗手段，并证实阿伦膦酸钠能够有效缓解NASH，减轻肝脏脂质沉积、炎症及纤维化的作用，从而可用于NASH治疗。

附图说明

图1为实施例1中维持饲料(NC)和高脂饲料(HFD)喂养小鼠肝脏切片HE(左)和利用qPCR检测该模型中肝脏中Fdps的基因表达水平(右)。

图2为实施例1中HFD和高脂高糖(HFFD)喂养小鼠肝脏切片苏木素-伊红染色(HE)(左)和利用qPCR检测该模型中肝脏Fdps基因表达水平。