[发明专利]一种跨越血脑屏障且靶向原位脑胶质瘤的纳米诊疗剂材料及其制备方法

说明书

本发明涉及一种高效跨越血脑屏障且靶向原位脑胶质瘤的纳米诊疗剂材料及其制备方法，具体涉及一种转铁蛋白基纳米材料及其制备方法和在制备高效跨越血脑屏障且靶向原位脑胶质瘤纳米诊疗剂中的应用；所述转铁蛋白基纳米材料包括：铁饱和转铁蛋白holo‑Tf作为载体，以及负载于载体中的MnO₂纳米晶和原卟啉；且所述MnO₂纳米晶和原卟啉分子共同处于转铁蛋白的包裹中，形成类核‑壳结构。

技术领域

本发明涉及一种高效跨越血脑屏障且靶向原位脑胶质瘤的纳米诊疗剂材料及其制备方法，具体涉及一种转铁蛋白基纳米材料及其制备方法和在制备高效跨越血脑屏障且靶向原位脑胶质瘤纳米诊疗剂中的应用，属于纳米医药领域。

背景技术

恶性脑胶质瘤(GBM)作为一种恶性脑肿瘤，其特征在于预后差、浸润性生长、复发率和死亡率高以及中位生存时间较差，只有14.6个月。这在很大程度上可以归因于血脑屏障(blood-brain-barrier,BBB)的存在，严重阻碍了药物、MR造影剂等物质向大脑的成功输送，从而大大损害了诊断和治疗的效果。随着纳米材料的发展，利用BBB内皮细胞上高表达各种受体这一特点，受体介导转胞吞作用(RMT)成为跨越BBB很有希望的方法之一，其中转铁蛋白受体(TfR)很有前景，被广泛研究。此外，由于GBM细胞的高增殖率和铁需求，TfR也在其表面高表达。相对应地，转铁蛋白(Tf)是人体内一种主要的糖蛋白，由于其与TfR结合形成Tf-TfR复合体的能力而被广泛用于穿越BBB。其中，Tf通过修饰到诸如脂质体、聚-L-赖氨酸、PLGA、Au纳米颗粒等纳米载体的表面上发挥作用，仅作为靶向分子。然而复杂的制造程序，外源性纳米载体不可避免的潜在免疫原性和其他不可避免的问题严重阻碍了它们的进一步应用。因此，开发一种创新的内源性基于Tf的纳米平台非常重要，该平台可以充分利用Tf作为纳米载体的能力，同时保持其固有的靶向能力以超越 BBB，以实现精确的诊断和治疗，这一点还鲜有报道。

磁共振成像(MRI)由于其良好的软组织对比度、高空间分辨率、深层组织穿透性以及低辐射损伤而被广泛用于临床中的GBM诊断。相当多的纳米载体被报道用来跨BBB携带造影剂，从而实现脑肿瘤的MRI。尽管如此，大多数加载的造影剂都是基于Fe或Gd 的，其特征是肿瘤区域和邻近正常组织中的MR信号始终增强，特异性比较差，不利于对肿瘤区域实现特异性MR成像。近年来，MnO₂(或MnO_x)引起了广泛的关注，因为其能够在肿瘤微环境(弱酸性、高H₂O₂浓度、高GSH浓度)下响应释放Mn²⁺,特异性提高MR信号，而MnO₂本身并不具备MR成像功能，所以被广泛用于肿瘤区域的特异性MR成像。然而，很少有研究能够通过BBB传输MnO₂来实现对脑胶质瘤区域的MRI，因为很难通过传统的后修饰方法赋予MnO₂穿透BBB的能力，同时调节其尺寸。因此，迫切需要找到一种新方法，以充分利用Tf作为纳米载体和靶向分子的上述优点，有效负载MnO₂，穿过 BBB并实施肿瘤区域的精确成像。

声动力学疗法(SDT)是一种新兴的治疗方法，它利用超声(US)作为激发源，具有比传统光疗更深的组织穿透力。在US照射和声敏剂存在的情况下，O₂转化为¹O₂以根除肿瘤细胞。因此，如何将声敏剂精确地运输到肿瘤区域对于高效SDT至关重要。

发明内容

为此，本发明的目的在于提供了一种全新的高效跨越血脑屏障且靶向原位脑胶质瘤的转铁蛋白纳米诊疗剂材料及其制备方法。

一方面，本发明提供了一种转铁蛋白基纳米材料，所述转铁蛋白基纳米材料包括：铁饱和转铁蛋白holo-Tf作为载体，以及负载于载体中的MnO₂纳米晶和原卟啉；且所述 MnO₂纳米晶和原卟啉分子共同处于转铁蛋白的包裹中，形成类核-壳结构；优选地，所述 MnO₂纳米晶中Mn元素的负载量为1.5～12wt％，所述原卟啉的负载量为1.5～4wt％。