[发明专利]含丙烯酮的取代二氯苯化合物及制备方法与应用

说明书

本发明公开了含丙烯酮的取代二氯苯化合物及制备方法与应用，其结构式如式(Ⅰ)所示：其中A为或B为氢、甲基或乙基；C为取代苯环、吡啶及呋喃杂环、2‑吡啶基、3‑吡啶基、4‑吡啶基、5‑1H‑吲哚基、4‑(N,N‑二甲胺基)苯基、4‑(N‑吡咯基)苯基、4‑[1‑(N–甲基哌嗪基)]苯基或4‑(1‑吗啉基)苯基。本发明的化合物具有结构新颖，对肝癌细胞具有抑制活性效果、安全性高、制备成本低廉等优势，可以作为治疗肝癌很有前景的药物。

技术领域

本发明属于有机化合物合成及医药应用技术领域，具体涉及含丙烯酮的取代二氯苯化合物及制备方法与应用。

背景技术

这里的陈述仅提供与本发明有关的背景信息，而不必然构成现有技术。

恶性肿瘤对人类的健康和生存带来了严重的威胁，目前，每年全世界因恶性肿瘤死亡的人数大约有600多万，并且死亡人数呈现出逐年递增的趋势。靶分子治疗药物的特点是副作用小、疗效好，开发具有靶向治疗作用的抗肿瘤药是相关领域的研究热点。

哺乳动物谷胱甘肽转移酶家族中有七个亚型，其中谷胱甘肽转移酶π(glutathione S-transferasesπ，GSTπ)是表达量最高。高表达的GSTπ在卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌、结肠癌和淋巴瘤等人类肿瘤细胞和癌症前期的组织中都有发现。(Rotili D,De Luca A,Tarantino D,et al.Synthesis and structure–activityrelationship of new cytotoxic agents targeting human glutathione-S-transferases[J].European Journal of Medicinal Chemistry 2015,(89):156-171.)一方面，作为II相代谢酶，高表达的GSTπ可加速肿瘤细胞中抗肿瘤药物外排，从而诱导肿瘤细胞耐药性的产生；另一方面，高表达的GSTπ可以通过与细胞凋亡通路中的相关因子和重要激酶相互作用抑制其激活，阻断肿瘤细胞的凋亡。(Laborde,E.Glutathione transferasesas mediators of signaling pathways involved in cell proliferation and celldeath[J].Cell Death and Differentiation 2010,(17):1373-1380.)因此，GSTπ可以作为一个靶点进行抗肿瘤药物研究。

依他尼酸(Ethacrynic acid，EA)在临床上被长期用作利尿药，也是第一个用作GSTs抑制剂进行研究的药物，(Awasthi S,Srivastava S K,Ahmad F,et al.Interactionsof glutathione S-transferase-πwith ethacrynic acid and its glutathioneconjugate[J].Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Protein Structure andMolecular Enzymology 1993,1164(2):173-178.)EA一方面能通过和GSTs的底物结合位点结合对亚型α，μ，π直接进行抑制；(Ahokas,J.T.；Nicholls,F.A.；Ravenscroft,P.J.；Emmerson,B.T.Inhibition of purified rat liver glutathione S-transferaseisozymes by diuretic drugs[J].Biochemical Pharmacology 1985,(34):2157-2161.)另一方面与GSH的结合来抑制GSTs，机理是EA的α,β-不饱和酮部分与GSH结构上的巯基进行Michael加成，耗竭GSH。另外，EA与化疗药物共用抑制药物外排，增加肿瘤细胞中药物浓度，联合发挥抗肿瘤作用，高浓度的EA也可以诱导细胞凋亡、直接抑制肿瘤细胞生长。人们为了克服EA的利尿副作用和缺乏对GST同工酶专属性，对其结构进行优化得到的衍生物相继出现。因此，以EA为先导化合物，设计合成含丙烯酮的取代二氯苯化合物及制备方法与应用对于发现新型治疗肝癌的小分子化合物具有重要意义。