[发明专利]一种用于抑制肿瘤和促进修复的可注射生物活性水凝胶

说明书

本发明公开一种抑制切除术后肿瘤复发和促进组织修复的可注射生物活性水凝胶及其制备方法和应用，涉及生物医学材料、组织工程与医学领域。该可注射生物活性水凝胶含有高分子材料、多功能活性肽和水。所述高分子材料通过接枝剂接枝所述多功能活性肽，并通过光引发剂在紫外光下光交联固化形成所述可注射生物活性水凝胶。本发明的可注射生物活性水凝胶能在皮肤肿瘤切除后至创伤修复的整个阶段持续缓慢释放接枝于水凝胶高分子材料的多功能活性肽，并以液态及光交联固化实施，能填充不同形状缺损部分，更好实现抑制肿瘤复发和促进组织修复的联合治疗效果，其制造简单、使用方便、疗效安全持久，具有临床应用潜力。

技术领域

本发明涉及生物医学材料、组织工程与医学领域，尤其涉及一种抑制切除术后肿瘤复发和促进组织修复的可注射生物活性水凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

临床上针对肿瘤的治疗手段包括手术治疗、药物治疗和放射治疗等。针对于一些体积较大，具有侵袭性的肿瘤，手术是最传统的治疗方式，可以从根本上抑制肿瘤的生长和转移。由于手术切除后癌细胞根除不完全，肿瘤复发仍是患者生存的主要挑战。同时，肿瘤切除后创面难以正常修复，甚至造成长期难以愈合的伤口。

通常情况下，对于防止肿瘤的复发采用化疗和放疗的方式。许多研究报道了纳米颗粒装载小分子药物，如阿霉素、紫杉醇和地塞米松等，用于肿瘤的化疗。然而，传统放化疗在破坏肿瘤的同时也会产生对健康细胞的毒性，导致不良副作用，包括严重的免疫抑制，肾毒性和心脏毒性等。此外，通过静脉注射全身施用药物会限制药物到达和穿透远处肿瘤细胞的能力，并且短半衰期降低了它们的有效性同时也会对体内其他正常组织造成损伤。肿瘤组织去除后会造成大面积的组织缺损，并且慢性炎症微环境中会导致不可避免的切口伤口的愈合受损。

很多研究只关注于肿瘤的治疗，而肿瘤去除后组织缺损的修复对于之后正常组织是否能发挥其功能有很大的影响。目前用于肿瘤治疗的生物材料功能都较单一，药物通常只能发挥抗肿瘤作用，对于后续组织缺损修复的问题，通常会另外选择其他修复药物，存在多种药物分子能否有序释放等问题，这些都限制了组织工程在应用于肿瘤切除后组织修复的进一步发展。

对于肿瘤切除后的局部组织，直接使用药物粉体或溶液会造成药物大量损失，高剂量的药物会对周围正常组织产生较大毒性，并且在整个抑制肿瘤复发和促进修复阶段，需要药物有序持续发挥作用。使用水凝胶作为延长药物释放的载体已经得到了广泛的研究，多种高分子材料被报道可以装载生物药物(如蛋白质和多肽)从而减轻体内酶促降解等来提高药物的疗效，如聚乙二醇、海藻酸钠和透明质酸等。

透明质酸是细胞外基质的主要成分之一，参与多种细胞信号通路的激活和传递过程，如炎症的形成、伤口愈合、肿瘤的发展和转移等。由于透明质酸水凝胶具有高亲水性，生物相容性等特性，是临床上很有前途的创伤修复敷料。但是，透明质酸传统的化学交联所需时间较长，需要提前准备好一定形状大小的水凝胶进行实验，无法满足可注射以及填充任意形状缺损的要求。同时，水凝胶包封药物易造成药物突释，影响治疗效果。

已有文献报道使用组织工程中合适的支架材料可以在局部杀死残存的肿瘤细胞并促进组织缺损修复，如利用抗肿瘤药物、某些小分子或者金属元素通过化疗、光热或光动力治疗杀死肿瘤细胞，随后复合支架中的修复因子促进缺损组织的修复等。但对于肉眼不可见的肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的恶性增殖更为重要，而光热等治疗手段会对周围的正常组织产生巨大损伤。抗肿瘤药物和修复药物能否在时空顺序上发挥其功能，在临床上的应用受到限制。

在生物材料及医学领域，针对涉及肿瘤切除后多阶段治疗的问题仍未得到有效解决，对同时抑制肿瘤和促进修复的方法依然存在很大的需求。在组织工程领域，对组织工程支架多功能持续释放材料也依然存在很大需求。因此，本领域的技术人员致力于开发一种抑制切除术后肿瘤复发和促进组织修复的可注射生物活性水凝胶及其制备方法和应用。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是针对肿瘤切除后的组织，如何实现通过一种药物进行多阶段治疗。