[发明专利]一种醋酸诺美孕酮的制备方法

说明书

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种醋酸诺美孕酮的制备方法。本发明提供一种醋酸诺美孕酮的制备方法，包括：将式5化合物在催化剂存在的条件下反应，制备获得式1化合物，所述催化剂选自Rh‑Binap催化剂。本发明所提供的醋酸诺美孕酮的制备方法中，创新地使用Rh‑Binap催化剂制备醋酸诺美孕酮，该方法不仅反应条件温和、操作简单，反应中所使用的催化剂还可以简单、多次可循环地回收套用。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种醋酸诺美孕酮的制备方法。

背景技术

醋酸诺美孕酮(Nomegestrol Acetate)是由Theramex公司研制开发并于1985年在法国上市，主要用于治疗子宫病(5mg单剂量)以及和雌二醇组成复合制剂用于治疗绝经后的一系列综合症。其基于19-去甲基孕甾的结构进行修饰和改造，是具有高选择性的第四代合成孕激素，醋酸诺美孕酮具有明显的抑制垂体性腺，抑制排卵特征，其毒副作用非常小。其孕激素活性比醋酸甲羟孕酮强4倍，比醋酸甲地孕酮强1.4倍，其结构式如下：

目前，已有的技术中最为经典的合成路线是以孕诺酮醋酸酯为原料经过多步反应获得目标产物。其利用孕诺酮醋酸酯通过对3位羰基保护获得化合物(2)，随后化合物(2)与Vilsmeier 试剂反应获得化合物(3)，化合物(3)经过还原反应获得化合物(4)，随后该物质经过酸性条件下脱水并脱除保护获得化合物(5)，该物质经过双键迁移异构化获得目标产物醋酸诺美孕酮。其反应式如下：

如US4544555，Org.Process Res.Dev.2014,18,431-436均提供了由孕诺酮醋酸酯制备化合物(1)的方法，在其关键步骤双键迁移异构化(由化合物(5)到目标产物的反应步骤) 的过程中均利用钯碳作为金属催化剂进行反应。从已知的文献报道看利用化合物(5)制备醋酸诺美孕酮的化学合成路线其存在收率低、大量使用贵金属催化剂、原料成本过于高昂、反应重现性差等问题，产物收率仅为50-60％左右，且存在副反应，生成大量杂质A(杂质A结构见下式 )，杂质A的含量高达产物体系的8-10wt％。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种醋酸诺美孕酮的制备方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种醋酸诺美孕酮的制备方法，包括：

将式5化合物在催化剂存在的条件下反应，制备获得式1化合物，所述催化剂选自Rh-Binap催化剂；

在本发明一些实施方式中，所述Rh-Binap催化剂的化学结构式如下所示：

[Rh(Binap)₂]⁺Y^-；

其中，Y^-选自ClO₄^-、PF₆^-、BF₄^-；

Binap为2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘。

在本发明一些实施方式中，反应在室温至溶剂沸点温度的条件下进行，优选的，反应温度为50～80℃。

在本发明一些实施方式中，反应在气体保护的条件下进行。

在本发明一些实施方式中，反应在反应溶剂存在的条件下进行，所述反应溶剂选自烷烃类、卤代烷烃类、醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂中的一种或多种的组合。

在本发明一些实施方式中，所述反应溶剂选自正己烷、正庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、丙酮中的一种或多种的组合。