[发明专利]调控人胰岛蛋白聚集状态的方法及二型糖尿病的治疗预防药物

说明书

本发明公开了一种调控人胰岛蛋白聚集状态的方法，将hIAPP与磷酸缓冲盐溶液混合，形成蛋白溶液，将固绿和去离子水混合，形成固绿溶液，将固绿溶液和蛋白溶液混合形成混合溶液。本发明通过固绿对hIAPP的聚集程度进行调控，能够有效对hIAPP的聚集进行抑制或者促进。低浓度的固绿能够阻断hIAPP二聚体的形成，从而使胰腺胰岛β‑cells的存活率得到有效提升，高浓度的固绿则能有效促进hIAPP的聚集，且其聚集程度相比未添加固绿时有效增加，达到提升hIAPP聚集程度的作用。此外高浓度固绿情况下，hIAPP聚集速度加快，降低了hIAPP有毒中间体(二聚体等)的存在时间，从而从另一个角度提升了胰腺胰岛β‑cells的存活率。因而固绿也能够作为一种二型糖尿病的预防和治疗药物。

【技术领域】

本发明涉及一种调控人胰岛蛋白聚集状态的方法及二型糖尿病的治疗预防药物，属于生物蛋白质调控领域。

【背景技术】

淀粉样蛋白聚集物(Amyloid)是一种不可溶的纤维性蛋白质，如果在器官中不正常的堆积，会造成类淀粉样纤维沉积(amyloidosis)。在许多神经性疾病，如阿兹海默症、帕金森氏症以及II型糖尿病中，都可以观察到系统中出现大量淀粉样纤维的累积沉淀。大部分学者认为它可能导致脑部或其他相关的器官退化或功能障碍。淀粉样蛋白聚集物的产生会经历一个过程，从单体聚集成寡聚体，这个过程被称为成核时期。然后寡聚体聚集形成前体纤维，再快速形成纤维，最后达到稳定的成熟纤维。由于整个过程不可逆转，因此将纤维聚集物分解变得异常困难。越来越多的证据表明，早期的寡聚体比成熟的原纤维更具有细胞毒性，可能是导致相关细胞死亡的主要因素。因此，寻找药物小分子对寡聚体和纤维的形成进行抑制成为一种潜在的治疗手段。然而，由于低聚物的非均质性和短暂性，以及纤维的多态性，其聚集/毒性机制尚不清楚，寻找有效的抑制剂非常具有挑战性。

人胰岛淀粉样多肽(islet amyloid polypeptide,hIAPP)是II型糖尿病患者胰岛中淀粉样蛋白沉积的主要成分，是由37个氨基酸组成的多肽。人胰岛淀粉样多肽最引人注目的生物学作用就是对体内血糖稳态起调节作用。实验表明，hIAPP能抑制肌细胞对葡萄糖的摄取和利用，使肌糖原磷酸化酶活性增加而糖原合成酶活性降低。因此，酶活性变化与hIAPP剂量有明显的调控关系。然而，人胰岛淀粉样多肽的异常聚集导致了对血糖调节的失控，从而诱发II型糖尿病。研究人员发现，人胰岛淀粉样多肽的纤维化过程与一般的淀粉样纤维化过程一致，因此，寻找小分子等药物对其调控成为一种潜在的手段治疗II型糖尿病。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的不足而提供一种调控人胰岛蛋白聚集状态的方法及二型糖尿病的治疗预防药物，从而有效对hIAPP的聚集程度进行调节。

解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种调控人胰岛蛋白聚集状态的方法，将hIAPP与磷酸缓冲盐溶液混合，形成蛋白溶液，将固绿和去离子水混合，形成固绿溶液，将固绿溶液和蛋白溶液混合形成混合溶液。

本发明混合溶液中hIAPP的浓度为aμM，固绿的浓度为bμM，b≤1.6a，以抑制hIAPP的聚集。

本发明固绿通过抑制hIAPP中间体的形成，从而减少β-sheet-rich纤维的形成。

本发明混合溶液中hIAPP的浓度为aμM，固绿的浓度为bμM，b≥16a，以促进hIAPP的聚集。

本发明固绿通过促进hIAPP纤维的形成，从而减少中间体的产生时间，加快β-sheet-rich寡聚物的形成。

一种二型糖尿病的治疗预防药物，包括固绿。