[发明专利]一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法

说明书

本发明涉及一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，解决了现有技术存在氟苯尼考中间体环合物噁唑啉氟化方法中，存在处理的难度大、收率低、且造成试剂大量的浪费与环境压力、不适于氟苯尼考的大批量生产的技术问题。本发明提供一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，氟化剂为N,N二甲基二氟甲基胺；氟苯尼考中间体环合物噁唑啉氟化工艺过程中产生的N,N二甲基甲酰胺(DMF)可与碳酰氟再次反应后，可以再次制得氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化反应所需要的氟化剂，实现了氟化试剂的再生，符合绿色化工要求，经济效益显著。本发明广泛应用于医药中间体技术领域。

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，特别是涉及一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法。

背景技术

氟苯尼考是新一代氯霉素类广谱抗生素，在临床医疗及农业上有着广泛的用途。环合物是合成氟苯尼考的关键中间体，氟苯尼考中间体环合物的化学名称：(4R,5R)-2-(二氯甲基)-4-羟甲基一5-(4一甲发砜基苯基)-4,5一噁唑啉)，其在合成氟苯尼考过程中必然需经过氟化过程。

现有专利US5382673中介绍了氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)(也称为(4R,5R)-2-(二氯甲基)-4-羟甲基一5-(4一甲发砜基苯基)-4,5一噁唑啉)与lshikawa试剂反应完成氟化，进而水解、精制得到氟苯尼考成品。该工艺尽管可以成功完成氟化，但是氟化过程产生的N,N二乙基四氟丙酰胺是该工艺的一个很大缺陷：一方面：该酰胺可以经水夹带除去一部分，但是去除不干净，产品中残存的N,N二乙基四氟丙酰胺会溶解较多的氟苯尼考，增加后处理的难度，另一方面，萃取过后的N,N二乙基四氟丙酰胺很难处理，想要从里面继续拿回化工产品难度很大，N,N二甲基四氟乙胺不可再生利用，造成有机试剂大量的浪费与环境压力，不符合当今追求的绿色环保理念。

另外，专利US2009/0030246A1中也介绍了使用N,N二甲基四氟乙胺作为进料醇的氟化剂，可以成功制备出氟化物，并且可以实现N,N二甲基四氟乙胺的再生。该发明很好的利用了氟化过程产生的N,N二甲基二氟乙酰胺，但是在实际的氟苯尼考生产过程中，环合物噁唑啉与N,N二甲基四氟乙胺反应产生的N,N二甲基二氟乙酰胺，并不容易从氟化产物中去除，仍然需要通过水来把酰胺夹带出来，而且使用该氟化剂做出的氟苯尼考含量较低，黏性很大，不容易过滤，不适于氟苯尼考的大量生产。

所以随着人们在不对称催化领域的深入研究，提高反应转化率和实现绿色合成的成为关键技术，因此，开展一种氟苯尼考中间体环合物的氟化新方法的研究，对于探索氟苯尼考合成新工艺具有深远意义。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术的不足，提供一种以氟化过程反应条件温和，原子利用率高、三废少，后处理工艺简单，产物收率高，且实现氟化试剂的循环利用，适合工业生产的，符合当今追求的绿色环保节能理念的氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法。

本发明解决技术问题所采用的技术方案是：本发明提供一种氟苯尼考中间体环合物噁唑啉的氟化方法，氟化剂为N,N二甲基二氟甲基胺。

优选的，氟化剂的制备方法为：由碳酰氟(氟光气)，在-10℃条件下，缓慢充入到N,N二甲基甲酰胺(DMF)中，制得氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺。

优选的，具体包括以下步骤：先将氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)溶入溶剂二氯甲烷中，然后缓慢加入氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺，保温氟化反应，反应完毕后，取氟化料液，分离回收溶剂后，得到所需的氟化物(结构二)。

优选的，其还包括：将反应后经真空分离回收氟化料液中的N,N二甲基甲酰胺(DMF)，经氟化剂的制备方法，再生出氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺，从而实现氟化剂的循环利用。

优选的，氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺的加入温度控制在10～20℃。

优选的，氟苯尼考中间体环合物噁唑啉(结构一)与氟化剂N,N二甲基二氟甲基胺的投料摩尔比为1:1.1～1.3。