[发明专利]一种可注射聚乙二醇活性水凝胶的制备方法

说明书

本发明提供一种可注射聚乙二醇活性水凝胶的制备方法，通过寡聚乙二醇的二羟基与马来酸酐和硫代苹果酸在三氟甲磺酸钪催化的温和条件下发生缩聚反应，合成的水凝胶前体含有多个巯基和双键，再通过巯‑烯“点击”反应，凝胶前体中双键与巯基能全部高效地完成反应，形成可注射水凝胶。本发明方法中水溶性PEG衍生物产率高，且无各自前体的残留。凝胶化时间观察分析显示可以通过pH值的微调来改变凝胶化时间，以适应将来临床原位成型的实际操作需要。

技术领域

本发明属于医用材料制造技术领域，涉及一种可注射聚乙二醇活性水凝胶的制备方法。

背景技术

随着人们对创伤、畸形以及肿瘤手术等原因造成的骨缺损的修复要求以及种植修复的功能和美学追求日益提高，不论是骨整形修复还是口腔种植修复都常常会面临因骨量不足而不得不依赖于骨移植等方法才能实现骨再生和功能修复的尴尬情况，这也是临床上最常遇到的一大挑战。

PEG因其亲水性、无毒性、无致敏性以及降解产物能被机体迅速排除体外等优点而被认为是目前最好的人工合成的医用大分子材料之一。目前PEG水凝胶的获得通常是先将PEG的端羟基修饰成可进行化学交联的功能性基团，然后通过化学交联进行凝胶化。但是存在亲水性聚合物的巯基和双键的合成步骤多繁琐且花费昂贵；还存在诸如官能团数目少及功能化基团合成复杂、生物相容性受影响等问题。二羟基寡聚乙二醇(dihydroxyl poly(ethylene glycol),DHPEG)是化工产业基本原材料之一，价格便宜且可以直接从市场获得。因此，从推广应用的角度来看，基于DHPEG为基础材料的多功能PEG水凝胶的合成则非常值得关注。但如何利用容易获得的原材料和简便温和的合成方法制备出生物相容性好的多功能性官能团的PEG凝胶前体，是制备医用PEG凝胶的关键所在。

发明内容

本发明的目的是提供一种可注射聚乙二醇活性水凝胶的制备方法，通过以下步骤实现：

(1)合成含多个双键的凝胶前体(poly(oligo(ethylene glycol)maleate),POEGM)

在250mL茄型瓶中将二羟基寡聚乙二醇(Dihydroxyl oligo(ethylene glycol),OEG₉)(40.0g，1.0mol)与甲苯在110℃油浴中进行共沸除水后，加入马来酸(11.6g，1.0mol)和催化剂三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)₃)(5.0g,1.0mol)，在氮气保护下80℃酯化12小时，后缓慢升温至100℃，缩合聚合12小时，将粗产物溶解于水中，置于醋酸纤维素透析袋中放入2L0.01M浓度的PBS中透析1W以除掉催化剂。换水间隔频率依次1h(3次)、2h(3次)、6h(4次)12h(8次)、以及24h(2次)。再真空冷冻干燥，获得产物41.6g，产率为87％。本步骤中在三氟甲磺酸钪催化条件下将寡聚乙二醇同马来酸进行缩合聚合反应，形成含有多个双键的凝胶前体POEGM。POEGM缩聚反应化学式：

(2)合成含多个巯基的凝胶前体(poly(oligo(ethylene glycol)mercaptosuccinate),POEGMS)在250mL茄型瓶中将OEG₉(40.0g，1.0mol)和硫代苹果酸(15.0g，1.0mol)和催化剂三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)₃)(5.0g,1.0mol)，在80℃下酯化12小时，后缓慢升温至120℃，缩合聚合12小时。将粗产物溶解于水溶液中，透析7d除掉催化剂。置于在醋酸纤维素透析袋中放入2L的0.01M PBS中透析1w以除掉催化剂。换水间隔频率依次为1h(3次)、2h(3次)、6h(4次)、12h(8次)及24h(2次)。真空冷冻干燥，获得产物为42.1g，产率为81％。本步骤中在三氟甲磺酸钪催化条件下将寡聚乙二醇同硫代苹果酸进行缩合聚合反应，形成多个巯基的凝胶前体POEGMS。POEGMS缩聚反应化学式：