[发明专利]IFN-α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了IFN‑α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用，属于生物技术和医学技术领域。本发明公开的IFN‑α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用，通过使用DNMTi抑制剂处理肿瘤细胞后再加入IFN‑α，验证了表观修饰的抑制剂能够进一步激活干扰素相关信号通路STAT和干扰素应答基因的表达，在增强其炎症反应的同时招募和活化免疫细胞亚群到达肿瘤的部位，提高肿瘤免疫治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物技术和医学技术领域，更具体的说是涉及IFN-α与DNMTi在制备治疗肿瘤药物中的应用。

背景技术

在生命体内，由DNA编码的遗传信息除了自身的编码作用之外，还会受到其他因素的影响。这种在没有DNA序列改变的情况下，基因功能发生可逆的、可遗传的改变称为基因组的表观遗传学修饰。近年来的研究发现，表观遗传调控的基因及其突变在肿瘤的发生中发挥重要的作用。表观遗传学组特定染色质上的共价修饰，包括DNA，RNA和组蛋白，能够以不同的细胞状态稳定遗传。表观遗传学的改变一般能够通过DNA甲基化和染色质的结构改变，从DNA空间结构的角度改变基因在特定状态中的表达，而且这类改变能够遗传到下一代的细胞中，使其表型也能够发生改变。深入研究表观遗传学改变对于基因表达的调控，尤其是表观遗传修饰的时空特征对于胚胎发育、肿瘤学等研究领域至关重要。

DNA甲基化是DNA的一种天然修饰方式，是脊椎动物唯一的DNA自然修饰方式，是基因表达的一种重要调控方式。真核细胞中DNA甲基化修饰功能可能包括参与基因的表达调控、参与胚胎发育的调节、基因组印迹、X染色体特定基因失活、病毒DNA、不利的重复序列、寄生序列的失活、细胞的分化和增殖、衰老调控、肿瘤形成。DNA甲基化在基因表达中的特异调节可直接干扰特异转录子与它识别的部位结合，甲基化结合蛋白质会有限结合甲基化的启动子，防止转录子与特定序列结合。哺乳动物细胞DNA高甲基化会导致染色体紧密而失活，低甲基化则会使染色体松散而活化。另外，甲基化后的DNA与转录抑制因子结合会引起基因沉默。

肿瘤学研究表明，肿瘤细胞的DNA甲基化图谱会发生较大程度的改变。因此，DNA甲基化修饰在肿瘤中的功能受到广泛关注。与正常细胞和组织相比，肿瘤中的全基因组范围会发生去甲基化，而基因的启动子区域会发生过度甲基化。启动子区域的过度甲基化会导致很多基因的表达被选择性抑制，包括很多肿瘤抑制基因(TSGs)。在肿瘤中，启动子区域的过度甲基化会导致DNA去甲基化酶失活，以及DNA甲基化转移酶的过度活化。肿瘤细胞甲基化类型频繁变化，呈现总DNA的低甲基化、区域DNA的高甲基化、癌基因的低甲基化表达、抑癌基因高甲基化失活，使肿瘤细胞增殖、浸润。此外，DNA甲基化在DNA修复、基因组稳定方面亦有重要作用。因此，靶向肿瘤DNA甲基化的治疗正成为肿瘤治疗的重要手段。因此，针对肿瘤异常甲基化的靶向治疗，可望诱导肿瘤细胞产生新抗原，增强肿瘤细胞的免疫原性，增加免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤的效应。既然肿瘤中DNA甲基化修饰的增加会使很多抑癌基因的表达降低。那么，通过抑制DNA甲基化转移酶的活性可以增加抑癌基因或者具有免疫原性的蛋白表达。抑癌基因的表达升高使肿瘤细胞的生长受到抑制，而具有免疫原性的蛋白表达增加能够通过增加肿瘤细胞的炎症反应间接提高肿瘤免疫治疗的效果。在肿瘤细胞中，基因CpG区域的DNA甲基化修饰普遍会增加，对DNA甲基化转移酶(DNAMethyltransferase 1，DNMT1)的抑制可以靶向细胞周期活性较高的细胞从而增加其作用的特异性。