[发明专利]艾日布林及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种艾日布林及其中间的制备方法；特别是采用使用联苯砜基磷酸二乙酯代取现有技术中使用的苯基磷酸二乙酯化合物，经过三步反应后得到NT027u07。解决了现有技术中，艾日布林中间体难以固化和纯化的问题，并且显著提高了中间体的收率；优化了反应结果，简化了反应后处理操作。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体涉及药物合成领域，更具体的涉及一种艾日布林及其中间的体制备方法。

背景技术

甲磺酸艾日布林由日本卫材制药公司开发，注射液于2010年11月获得美国FDA批准上市，商品名HALAVEN。作为具有全新作用机制的微管蛋白聚合抑制剂，甲磺酸艾日布林是第1个用于转移性乳腺癌患者获得总生存期改善的单药化疗药，为局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者提高生存率和生活质量提供了新的治疗手段，是一个极具应用价值的药物。其化学结构为：

从艾日布林的结构看，分子中含有19个手性中心，合成非常困难，通常是通过如下三个片段A(C27-C35)、B(C14-C26)和C(C1-C13)拼接而成。在各片段拼接时，因离去基团的不同而有不同的路线。

CN101899026B公开了艾日布林中间体化合物ER-806058与苯基磷酸二乙酯反应制备化合物ER-806059，然后与TMSI反应制备化合物ER-806060，最后通过醋酸硼氢化钠还原得到目标化合物ER806061，该方法制备的化合物ER806061为油状物，不容易纯化和保存，此外，三步反应产物均不容易纯化，都是直接投入下一步反应，不容易控制投料比，整体反应收率较低，三步反应总收率低于70％，前后各加一步，总共五步的收率为57％。

中国专利CN104876896A公开了35位碳以苯磺酰基保护的片段A与片段B拼接，再与片段C拼接。

上述方法中，片段A和B拼接时，需要加入手性配体，以片段B计，拼接反应的收率59.2％，然后再与片段C拼接，制备艾日布林的总收率仍然较低，并且纯化方法繁琐。

中国专利CN1216051C公开了35位碳以MPM(甲氧基苯硫基甲基)保护的片段A与片段B拼接，再与片段C拼接。

上述方法中，片段A和B拼接后，得到C27非对映体混合物，比例约为3:1，混合物通过多次分离纯化，以片段B计，A与B拼接反应的收率仅33.6％。MPM基团离去后与片段C拼接，而MPM的基团离去需要多次转化，步骤繁琐，收率低。

鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种操作简便，收率高，易于固化和保存的艾日布林的新的中间体及其制备方法。

发明内容

为达到上述目的，本发明提供了一种制备艾日布林的新的中间体NT027u06，以及该中间体NT027u06的制备方法；本发明还提供了一种艾日布林或其盐的制备方法。

首先，本发明提供了一种由化合物NT027b04制备艾瑞布林中间体化合物NT027u07的方法，包括以下步骤：

(1)使联苯砜基磷酸二乙酯与化合物NT027b04进行wittig-honor反应，得到的化合物NT027u05：

(2)化合物NT027u05脱去苄基，转化成化合物NT027u06：

(3)化合物NT027u06的通过还原反应，转化成化合物NT027u07：