[发明专利]一种c-Met激酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体提供了一种由通式I表示的c‑Met激酶抑制剂，经体外抗肿瘤活性筛选实验表明，本发明所述的化合物对人结肠癌细胞(HT29)、人非小细胞肺癌细胞(A549)、人大细胞肺癌细胞(H460)、人胃癌细胞(MKN‑45)四种癌细胞表现出较强的抑制活性，具有较好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种c-Met激酶抑制剂。

背景技术

间充质上皮细胞转化因子(c-Met)是1980年发现的一种酪氨酸激酶受体，通常通过与其天然配体肝细胞生长因子(HGF)结合而被激活，也称为散点因子(HGF/SF)。HGF与c-Met结合可诱导多种复杂的信号通路，引起细胞增殖、运动、迁移和存活，但是当其发生失调时很可能会导致癌症的产生。因此，c-Met信号通路逐渐成为了靶向治疗癌症的诱人靶点，通过抑制c-Met研发新型抗肿瘤药物，得到了众多科研工作者的广泛关注。目前靶向c-Met信号通路的方法中，直接作用于c-Met激酶ATP结合位点的小分子抑制剂被认为是最有效的治疗药物。在过去十年中，许多c-Met抑制剂已经被报道，如百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)的BMS777607，日本麒麟啤酒公司(Kirin Brewery)的酰基硫脲，安进公司(Amgen)的c-Met抑制剂AM 7，卡博替尼(Cabozantinib)和Foretinib。构效关系表明，该类抑制剂主要由三部分组成，即易与c-Met激酶形成氢键的喹啉骨架(A部分)，可延伸到疏水囊中的芳基片段(B部分)以及中间桥链，其修饰位点主要在喹啉环的7位和中间连接部分。然而，据报道，由于VEGFR相关的副作用，某些具有VEGFR活性的II类c-Met抑制剂，在临床应用中可能会导致对c-Met抑制作用的剂量不足问题。另外，设计合成的激酶抑制剂必须具有良好的激酶选择性，因为抑制特定的激酶会具有产生不良反应的风险。因此，应该开发对VEGFR-2具有良好选择性和副作用最小的新型c-Met抑制剂。此外，随着c-Met激酶抑制剂的大量使用，机体内肿瘤细胞产生继发性的基因突变或亚克隆选择，造成含有新突变基因的耐药性肿瘤细胞的产生和扩增，最终导致肿瘤治疗的失败，即耐药性产生。因此，急需研究并开发具有新型结构的c-Met激酶抑制剂，以寻找解决药物耐药的治疗方法。

哌嗪酰胺片段是一种重要的药效团，能与药物靶标形成氢键相互作用，被广泛应用于抗癌药物的设计中。基于该片段在抗肿瘤药物设计中的应用，本研究试将哌嗪酰胺片段作为c-Met抑制剂的中间桥链部分，以期得到具有较好抗肿瘤活性的先导化合物。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本申请一方面提供一种c-Met激酶抑制剂。具体而言，本发明提供了一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R选自苯基；苯基任选被0、1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、烷基或烷氧基。

优选地，所述R选自苯基；苯基任选被0或1个取代基取代；取代基独立选自卤素、C1-C3的卤代烷基、C1-C3烷烃基或C1-C3烷氧基，卤素选自氟、氯和溴中的一种。

进一步优选地，所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：

本发明的第二方面提供一种式I化合物的制备方法，所述方法包括使式III化合物和式II化合物反应，得到式I化合物的步骤：

其中R如前文所定义。

优选地，该合成方法具体包括以下步骤：式II化合物与式III化合物在三光气的作用下反应生成式I化合物。

进一步优选地，式II化合物与三光气的摩尔比为2～3:1；反应所使用的有机溶剂为1,2-二氯乙烷/吡啶混合液。