[发明专利]一种手性四氢呋喃并恶嗪稠合苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种手性四氢呋喃并恶嗪稠合苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用，属于糖化学及药物化学领域。其具有如下通式所示结构：以1,4:3,6‑二缩水水果糖和邻苯二胺类化合物为原料，通过缩合、氧化扩环，一锅多步反应立体选择性得到手性四氢呋喃并恶嗪稠合苯并咪唑衍生物。该类衍生物具有较好的生物活性，可作为抗病毒药物或作为制备抗病毒药物的先导物；还可作为手性药物合成中间体，具有进一步研究开发的价值。

技术领域

本发明属于糖化学及药物化学领域，具体涉及新型苯并咪唑类衍生物及其制备方法和其生物活性。

背景技术

杂环是药物化学研究中最为活跃的领域之一。苯并咪唑是一个双环芳氮杂环系统，拥有广泛的生物学活性，被称为“万能钥匙”，是许多天然或合成生物活性化合物的重要母核。大多数的具有生物活性的苯并咪唑化合物的取代位置在1、2、5(6)位，可以是单、二或三取代的苯并咪唑衍生物。苯并咪唑类化合物的生物活性主要有抗高血压、抗炎、抗肿瘤及抗病毒等。因此合成新型苯并咪唑是发现新型药物的有效途径。

苯并咪唑经典的制备方法是在酸催化下羧酸与邻苯二胺缩合而得，也可以通过在氧化剂的存在下醛或酮与邻苯二胺缩合反应制备。

另外，糖做为重要的天然手性化合物，一直在生物体中扮演着重要角色。同时将糖的手性中心部分或全部引入目标化合物中得到具有手性中心的生物活性化合物将赋予化合物特殊的生物活性。目前未见由糖合成苯并咪唑类似物的相关文献报道。

发明内容

本发明目的在于提供一系列手性四氢呋喃并恶嗪稠合苯并咪唑衍生物；另一目的在于提供其制备方法及应用。

为实现本发明目的，本发明通过手性原料1,4:3,6-二缩水-D-果糖与邻苯二胺类化合物缩合、氧化和重排以及其它进一步的结构修饰，得到一系列四氢呋喃并恶嗪稠合苯并咪唑衍生物。

所述的四氢呋喃并恶嗪稠合苯并咪唑衍生物以通式1表示。

其中，R代表氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氨基、C 1-4烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。R在苯环上单取代、二取代或三取代。

所述R基团，其中C1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氨基和C1-4烷硫基中的烷基为直链或支链的烷基。

所述R基团，其中的卤素是指氟、氯、溴和碘原子的一种或两种取代。

优选：R代表氢，C 1-2烷基，C 1-2烷氧基，氟、氯、溴原子；R在苯环上单取代、二取代或三取代。

所述通式1所示化合物为单一化合物，或为两种取代位置异构体的混合物。

所述通式1所示化合物含有三个手性碳原子，构型分别为：3R,3aR,11aS。

制备上述通式1所示化合物的方法如下：

将1,4:3,6-二缩水果糖(化合物A)和邻苯二胺(化合物B)溶于有机溶剂1中，搅拌反应，反应结束减压浓缩。将所得浓缩物，溶于有机溶剂2中，加入氧化剂搅拌反应，反应结束后过滤，减压浓缩，柱层析分离得到通式1所示产物。

化合物B所示邻苯二胺分别为一取代、二取代或三取代邻苯二胺，其中R分别为氢、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷氨基、C 1-4烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素等基团的一种、两种或三种，例如：4-甲氧基、4,5-二甲基、4-甲氨基、4-丙硫基、4-丁基、3-氟、4-氯、4-溴、4,5-二氯、4-氯-5-氟、6-溴-4-三氟甲氧基、4-氯-6-溴、3,5-二氯-4-甲基、3,5-二溴-4-甲基、3,5-二碘-4-甲基或3,5-二氯-4-甲氧基等。