[发明专利]西那卡塞中间体及其合成方法、应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺的合成方法，包括：通过1‑(2‑氯乙基)萘、丙氨酸甲酯盐酸盐制备R‑2‑萘丙氨酸甲酯；以及对R‑2‑萘丙氨酸甲酯进行水解、碱化、萃取、浓缩，得到所述(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺；本发明的西那卡塞中间体及其合成方法、应用通过选用1‑(2‑氯乙基)萘为初始原料、丙氨酸甲酯盐酸盐为手性源，结合后续添加的反应物进行反应，最终合成(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺，通过控制反应的反应条件可以有效提高反应速率，缩短反应时间；通过合理设置各原料的组分含量配比，可以有效提高产物纯度和收率。本合成方法合成路线短，综合成本低，环境压力小，且最终产物纯度高达99%，收率可达89%以上，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种西那卡塞中间体及其合成方法、应用。

背景技术

继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾功能衰竭患者常见的并发症，也是慢性肾衰竭终末期血液透析时最主要、最严重的并发症之一。其主要表现为甲状旁腺激素(PTH)水平升高和甲状旁腺增生，可导致严重的骨骼损害、难治性皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。研究显示，PTH的长期高水平状态可增加慢性肾病需要长期透析患者的死亡风险。近年来对SHPT的发病机制在分子水平上有了新的认识，认为甲状旁腺钙敏感受体等发挥着重要的作用。SHPT以矿物质代谢紊乱、甲状旁腺激素分泌增多、甲状旁腺增生为特征，它可引起一系列后果，包括肾性骨营养不良、血管和心脏瓣膜钙化等。

盐酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochloride)，由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，化学名称为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-胺，2004年FDA批准Amgen公司生产的西那卡塞盐酸盐上市，用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺机能亢进和甲状腺癌所致的高钙血症。该药能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌，进而导致血清钙及磷酸钙产物水平的降低。该药物结构式如下：

本发明所涉及的一种(R)-1-(1-萘基)乙胺是盐酸西那卡塞的中间体之一，目前制备(R)-1-(1-萘基)乙胺的制备方法有化学法和酶法：

专利(CN101735070A)中报道了一种(R)-1-(1-萘基)乙胺的拆分方法。该方法反应比较繁琐，过程长，合成过程中采用多次拆分以及消旋的操作，导致反应过程中原料损耗较大。

也有一些酶法拆分，如以下反应式所示(R)-1-(1-萘基)乙胺在脂肪酶作用下酯化，同时(S)-1-(1-萘基)乙胺在钯催化剂作用下加氢消旋,拆分和消旋在-一个步骤中进行。(R)-1-(1-萘基)乙胺酯化物水解萃取后得到(R)-1-(1-萘基)乙胺。虽然该工艺路线较短，但所使用的消旋催化剂是一些钯催化剂等贵金属的复合物，这些消旋催化剂成本极高,且拆分制备过程中使用这些消旋催化剂时,同时钯催化剂容易脱落,重复利用性差；同时存在一些金属钯与酶直接接触,导致酶易于失活，提高了成本的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种西那卡塞中间体及其合成方法、应用。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种(R)-1-(1-萘基)乙胺的合成方法，包括：通过1-(2-氯乙基)萘、丙氨酸甲酯盐酸盐制备R-2-萘丙氨酸甲酯；以及对R-2-萘丙氨酸甲酯进行水解、碱化、萃取、浓缩，得到所述(R)-1-(1-萘基)乙胺。

进一步，所述制备R-2-萘丙氨酸甲酯包括：将1-(2-氯乙基)萘与丙氨酸甲酯盐酸盐以三乙胺作为缚酸剂、DMAP作为催化剂，在有机溶剂中20-30℃反应，反应结束后过滤、浓缩得到反应物R-2-萘丙氨酸甲酯，待用。

进一步，反应的反应式为：